Le proteine G eterotrimeriche trasmettono il segnale di moltissimi recettori per neurotrasmettitori in grado di controllare la trasmissione sinaptica e la crescita e il differenziamento neuronale. Nei neuroni cerebrali la più abbondante di queste proteine è Go (1,2). Le vie intracellulari che mediano l'azione di Go e i meccanismi di regolazione di questa proteina G rimangono tuttavia poco noti. Noi abbiamo ottenuto risultati che dimostrano che Go è in grado di ridurre i livelli della molecola-segnale Rap1GAPII (2). Tale effetto sembra essere dovuto ad un'aumentata degradazione di Rap1GAPII da parte del sistema ubiquitina-proteosoma (3). Un'altra parte del lavoro svolto ha studiato la possibile regolazione della funzione di Go da parte di fattori modulatori intracellulari o extracellulari presenti a livello neuronale. I risultati di questi studi indicano che Go è uno dei substrati delle reazioni di S-nitrosilazione mediate dall'ossido nitrico (NO).
Nell'ambito dell'obbiettivo generale di raggiungere una migliore comprensione del ruolo funzionale della proteina Go nel sistema nervoso centrale, il progetto propone di studiare gli effetti di Go sull'omeostasi proteica e il ruolo della S-nitrosilazione mediata dall'NO nel controllo dell'attività di questa proteina G.
Obbiettivi specifici del progetto sono: 1) l'identificazione dei meccanismi coinvolti nell'aumentata degradazione di Rap1GAPII indotta da Go; 2) lo studio del ruolo generale di Go nel controllo dell'omeostasi proteica neuronale; 3) lo studio degli effetti della S-nitrosilazione sulla capacità di Go di trasmettere i segnali recettoriali e sulla localizzazione e stabilità della proteina; 4) la comprensione del ruolo della S-nitrosilazione di Go nei processi di funzione, modulazione e plasticità sinaptica.
1. Antonelli V, Bernasconi F, Wong Y, e Vallar L. Activation of B-Raf and regulation of the mitogen-activated protein kinase pathway by the Go alpha chain. Mol. Biol. Cell 11: 1129-1142, 2000 (IF 9,92)
2. Bernasconi F, Malgaroli A. e Vallar L. Independent regulation of Rap1 and mitogen-activated protein kinase by the Go alpha chain. Neurosignals 15: 180-189, 2006 (IF 3,58)
3. Malgaroli A, Vallar L e Zimarino V. Protein homeostasis in neurons and its pathological alterations. Curr Opin Neurobiol 16: 270-274, 2006 (IF 7,93)