Ruolo contrapposto dei genotipi di molecole infiammatorie, coagulazione e metabolismo in due modelli sperimentali : invecchiamento di successo (centenari) e invecchiamento con malattia (aterosclerosi delle carotidi).
Progetto L'obiettivo generale di questo progetto di ricerca è quello di identificare i fattori che proteggono l'uomo dalle principali patologie età-associate e che ci permettono di raggiungere le età estreme in buona salute (invecchiamento di successo). Per raggiungere questo scopo studieremo approfonditamente due modelli : l'invecchiamento di successo (400 centenari sani "supercontrolli") e l'invecchiamento con malattia e disabilità (800 pazienti con aterosclerosi della carotide, sottoposti a endoarterectomia) e un gruppo di controllo di 800 soggetti selezionati random dalla stessa area metropolitana, matched per sesso ed età. La letteratura, basata anche su nostri studi precedenti ci indica che:
-I CENTENARI sono in aumento ( 1 ogni 8.000 abitanti in Italia), ma anche hanno avuto genitori che hanno vissuto molto più a lungo rispetto alla popolazione generale, minor incidenza di cancro, CVD, insulino-resistenza, diabete e un ritardo di insorgenza di circa 1-2 decadi di altre patologie quali la demenza e la frattura dell'anca.- Invecchiamento di successo e longevità sono molto influenzate dal grado di sviluppo di uno stato infiammatorio cronico, caratteristico (inflammaging), in gran parte conseguenza del livello di stimolazione antigenica sub-clinica da parte di batteri, virus e altri patogeni.- Studi di associazione su centenari e controlli giovani indicano che geni coinvolti nell'infiammazione , nella coagulazione e della fibrinolisi, del metabolismo sono associati con la longevità . La genotipizzazione dei polimorfismi nucleotidici puntiformi (SNPs) degli 800 casi e degli 800 controlli in studio più i 400 centenari verrà condotta mediante la piattaforma automatica Illumina Golden Gate , in grado di valutare contemporaneamente 1536 SNPs per ognuno dei 96 campioni caricabili in piastra. Per definire il profilo genotipico dei soggetti verrà applicato un approccio di valutazione per pathways genici, ossia verranno valutati diversi SNPs in geni codificanti proteine coinvolte in medesimi processi come quelle del controllo dell'infiammazione, della coagulazione e della fibrinolisi, del metabolismo. I dosaggi Golden Gate riguardano 384 SNPs selezionati per 11 geni. (IFNG interferon gamma., Il-6 interleukin 6 (interferon , beta 2),Il6-R interleukin 6 receptor, TLR4 toll-like receptor ,4NFKB1 nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1(p105),FGA Fibrinogen gene alfa, FGB Fibrinogen gene beta ,FGG Fibrinogen gene gamma, SERPINE1 gene of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1),TAFI thrombin activated fibrinolysis inhibitor, IGF-1 insulin growth factor). E' stato fatto un calcolo di power statistico (Long et al., Science 275, 1328, 1997): sono necessari 800 casi e 800 controlli per raggiungere l'80% del power al rischio relative di 1.33 con frequenza allelica protettiva da 0.30 a 0.65.