Malattia di Alzheimer: studio delle correlazioni tra Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) e sintesi e metabolismo del colesterolo
Progetto Il colesterolo sembra svolgere un ruolo importante nel modulare la formazione, l'aggregazione e gli effetti tossici del peptide beta amiloide (A-beta), ritenuto essere responsabile della neurodegenerazione osservata in corso di malattia di Alzheimer (AD). Infatti, il colesterolo di membrana è in grado di regolare in modo dose-dipendente l'attività delle secretasi responsabili della produzione di A-beta a partire dal peptide precursore APP. Il colesterolo potrebbe anche diminuire la neurotossicità di A-beta, in quanto membrane plasmatiche arricchite in colesterolo sembrano essere più resistenti all'azione di A-beta; inoltre, mutazioni a carico di geni che codificano per alcuni enzimi coinvolti nella sintesi del colesterolo sono associate a patologie caratterizzate da difetti psicomotori e ritardo mentale. Ne è esempio la desmosterolosi, dovuta ad una alterazione del gene DHCR24 che codifica per l'enzima che catalizza la riduzione del desmosterolo in colesterolo. È stato inoltre riscontrato che DHCR24 è identico a seladin-1 (SELective Alzheimer's Disease INdicator 1), un gene che codifica per una proteina che nelle aree cerebrali dei pazienti affetti da AD è espressa in minore quantità e che svolge anche un ruolo antiossidante e antiapoptotico.
E' stato inoltre proposto che gli ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi possano essere utilizzati nella terapia dell'AD. Già da tempo si propongono gli estrogeni come neuroprotettori; più di recente si è avanzata l'ipotesi che anche la gonadotropina LH e l'ormone ipotalamico GnRH potrebbero essere coinvolti nei meccanismi patogenetici dell'AD, tanto che è attualmente in corso un trial clinico volto a valutare l'effetto della somministrazione di GnRH a pazienti affetti da AD. Inoltre, la funzionalità del recettore per il GnRH è stata recentemente correlata al contenuto in colesterolo delle membrane plasmatiche.
Si ritiene pertanto interessante analizzare se il GnRH possa essere coinvolto nei meccanismi di sintesi del colesterolo e per questa via possa svolgere azioni neuroprotettive.
A questo scopo, colture della linea neuronale SH-SY5Y, ricavata da un neuroblastoma umano, verranno trattate con agonisti del GnRH (leuprolide acetato, zoladex®, buserelin®, triptorelin) a diverse dosi (1 pM - 1 microM) e per tempi diversi (1-48 ore), in presenza ed assenza dell'antagonista dei recettori del GnRH cetrorelix®; al termine dell'esposizione verrà valutata l'espressione di enzimi coinvolti nella biosintesi e nel metabolismo del colesterolo quali DHCR24/seladin-1, HMG-Coa reduttasi, P450scc e StAR, mediante RT-qPCR e Western Blotting.
Se i parametri studiati risulteranno essere modificati dal GnRH si potrà ragionevolmente concludere che il GnRH è in grado di modulare la sintesi del colesterolo e con questo meccanismo molecolare potrebbe svolgere un effetto neuroprotettivo, migliorando gli aspetti cognitivi nei pazienti con AD.