Espressione dei recettori adenosinici e meccanismi neurodegenerativi della malattia di Alzheimer

Le principali alterazioni istologiche nel cervello dei soggetti con malattia di Alzheimer (AD) sono le placche senili, costituite dal peptide di Beta amiloide (ABeta), e i grovigli neurofibrillari (NFT) contenenti prevalentemente la proteina tau. Si ritiene che sia la ABeta che la proteina tau fosforilata possano giocare un ruolo importante nella risposta infiammatoria associata alle alterazioni neurodegenerative caratteristiche dell'AD. Esistono dati che dimostrano un ruolo chiave dei recettori leganti le proteine G, ad esempio i recettori dell'adenosina, sia nella fosforilazione di tau che nel processamento dell'APP. I recettori adenosinici svolgono un ruolo sia di stimolazione (recettore A2A) che di inibizione (recettore A1) di alcuni meccanismi di trasduzione dell'adenilato ciclasi e della protein chinasi C (PKC). La stimolazione in vitro di A1 e A2A indica che è necessaria l'attivazione di entrambi i recettori nella neuro modulazione . Il "cross-talk" tra i recettori A1 e A2A sembra essere un meccanismo chiave nella regolazione dell'invecchiamento d'organo. Studi immunologici hanno evidenziato l'espressione di questi recettori nelle aree del cervello maggiormente interessate dai processi neurodegenerativi. Inoltre l'adenosina possiede proprietà anti-infiammatorie essendo in grado di modulare l'espressione genica di molecole pro-infiammatorie attraverso la regolazione dei meccanismi NF-kappaB . Il gene del recettore A1 è localizzato in posizione 1q32.1, quello di A2A in posizione 22q11.2; entrambi sono caratterizzati dalla presenza di polimorfismi associati a malattie neurodegenerative (ad esempio sindrome di Parkinson). In base a queste evidenze i recettori adenosinici potrebbero essere coinvolti nei meccanismi patogenetici dell'AD. Nel nostro studio verranno arruolati 50 pazienti AD (valutati secondo i criteri: DMSIV, NINCDS-ADRDA) ed altrettanti controlli normali confrontabili per sesso ed età. Dalle cellule ematiche verrà estratto il DNA e mediante tecnica di sequenziamento verrà valutata la presenza di polimorfismi nel gene di A1 e A2A. Dalle cellule ematiche mononucleate (PBMC) verranno estratti l'RNA per valutare l'espressione genica mediante real-time PCR e le proteine per valutare l¿espressione fenotipica con western-blot. L'analisi dei geni e della funzione dei recettori adenosinici può fornire chiarimenti sui meccanismi di fosforilazione anomala delle proteine nell'AD e può suggerire nuove strategie terapeutiche.