PRESUPPOSTI DELLA RICERCA L'acromegalia è una malattia provocata dall'ipersecrezione dell'ormone somatotropo (GH) e dell'insulin-like growth factor-1 (IGF-I), generalmente dovuta ad un adenoma ipofisario GH secernente. L'esposizione cronica ad alti livelli di GH e IGF-I è responsabile di una patologia complessa che se non adeguatamente trattata è associata ad una ridotta aspettativa e qualità di vita. Il trattamento di prima linea è rappresentato dalla rimozione chirurgica dell'adenoma. Il trattamento medico dell'acromegalia si avvale analoghi della somatostatina, agonisti dopaminergici ed antagonisti del recettore del GH (GHR). Al momento attuale è disponibile un solo farmaco antagonista del GHR, il Pegvisomant (PEG), è un analogo di GH umano geneticamente modificatoe peghilato, in grado di legare il GHR, prevenendone la dimerizzazione e bloccandone il legame con il GH endogeno . Viene somministrato per via sottocutanea a dosaggi compresi fra 10 e 30 mg/die ed è in grado di ridurre significativamente i livelli di IGF-I nel 90% dei pazienti acromegalici. Attualmente il PEG può essere prescritto solo in pazienti non guariti dopo trattamento chirurgico o radioterapico e non ben controllati dalle altre terapie mediche.
OBIETTIVI 1) studiare l¿eventuale correlazione fra le varianti polimorfiche del GHR (in particolare della delezione genomica dell'esone 3) e la risposta clinica e biochimica al trattamento con PEG in pazienti acromegalici (livelli di IGF-I, metabolismo glucidico e lipidico, parametri cardiovascolari), nonché con il dosaggio necessario al controllo della malattia; 2) l¿eventuale ruolo delle varianti del GHR nei pazienti resistenti..
DESCRIZIONE DELLA RICERCA Lo studio coinvolgerà altri centri clinici e prevede l'arruolamento di almeno 40 pazienti trattati con PEG che non siano stati sottoposti a trattamento radiante. I dati clinici e biochimici verranno inseriti in un electronic clincal reporting form e in tutti i pazienti arruolati verrà prevelato sangue intero da cui si estrarrà DNA leucocitario secondo le comuni metodiche. Il polimorfismo d3 verrà analizzato mediante multiplex PCR e successiva corsa su gel di Agarosio al 1%. Un campione di 20 pazienti verrà sottoposto a sequenziamento diretto del GHR per rilevare eventuali altri polimorfismi significativi per l'indagine. Le variabili normalmente distribuite verranno confrontate mediante test t di Student o ANOVA. Le variabili dicotomiche saranno analizzate mediante test esatto di Fisher nel caso di tabelle di contingenza 2 x 2 o Chi-quadrato negli altri casi. Modelli di regressione lineare (per variabili quantitative) o logistica (per variabili dicotomiche) saranno approntati con metodica backward e criterio di uscita P > 0.10. Valori di P a due code inferiori a 0.05 saranno ritenuti statisticamente significativi. I calcoli saranno effettuati mediante software SPSS 11.0