Progettazione, sintesi e valutazione del profilo di affinità/efficacia di nuovi ligandi dei recettori nicotinici neuronali
Progetto L'interesse scientifico del proponente è focalizzato da anni sullo studio dei recettori colinergici e, più recentemente, si è rivolto in modo specifico all'indagine dei recettori nicotinici dell'acetilcolina. In particolare, nell'ambito del gruppo di ricerca, sono stati progettati e sintetizzati nuovi derivati eterociclici caratterizzati da azione selettiva nei confronti dei sottotipi di recettori nicotinici neuronali (Rnn). Una serie di detti composti è stata oggetto della presentazione di una domanda di brevetto italiano, alla quale ha fatto seguito di recente l'estensione internazionale.
I Rnn sono una famiglia di canali ionici pentamerici operati da ligando costituiti a) da subunità alfa e beta oppure b) esistenti come omopentameri (recettori alfa7, alfa8, alfa9 e alfa10) inibiti selettivamente dall'alfa-bungarotossina. I Rnn localizzati nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi esercitano in prevalenza funzioni di modulazione e, in misura più ridotta, intervengono nella trasmissione sinaptica. Tra i Rnn i sottotipi alfa4beta2 e alfa7 rappresentano le popolazioni più espresse a livello del SNC e, di conseguenza, costituiscono il bersaglio molecolare preferito per lo sviluppo sia di ligandi recettoriali ortosterici selettivi che di modulatori allosterici. Sotto il profilo dell'applicazione terapeutica potenziale, nuovi derivati dotati del profilo farmacologico di agonisti/agonisti parziali selettivi per le suddette popolazioni recettoriali si configurano come potenziali analgesici alternativi ai farmaci oppioidi, oppure come farmaci per la cura sia di patologie neurologiche e psichiatriche del SNC (tra le quali il morbo di Alzheimer e la schizofrenia) che di processi infiammatori.
Nel corso del presente progetto, il proseguimento delle ricerche riguardanti lo studio delle relazioni struttura/attività di ligandi nicotinici selettivi si articolerà lungo le seguenti direttrici.
a) Progettazione e sintesi di nuovi agonisti nicotinici correlati all'Epibatidina, all'Epibossidina e alla Citisina e valutazione della loro attività sui Rnn. b) Studi di modellistica molecolare sul gruppo dei nuovi derivati bersaglio. c) Valutazione degli aspetti stereochimici nell'interazione/attivazione con/dei Rnn. d) Studio dei profili di affinità sui Rnn di nuovi peptidi correlati alle alfa-Conotossine.
Per quanto concerne in particolare gli aspetti sintetici del presente progetto, i composti desiderati saranno preparati mediante l'impiego di processi periciclici (cicloaddizioni 1,3-dipolari e reazioni di Diels-Alder) e/o di cross-coupling (quali la reazione di Stille) oppure, per i composti di natura peptidica, con la sintesi in fase solida. La valutazione del profilo farmacologico dei nuovi composti sintetizzati sarà realizzata sfruttando una collaborazione in atto con il Dipartimento Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica dell'Università degli Studi di Milano (gruppo di ricerca dei Proff. Francesco Clementi e Cecilia Gotti).