PROGETTAZIONE, SINTESI E VALUTAZIONE FARMACOLOGICA DI MOLECOLE A POTENZIALE ATTIVITA' ANTITUMORALE.
Progetto Il cancro è una patologia genetica che si sviluppa quando alcune mutazioni specifiche si accumulano all'interno di una
singola cellula modificandone il controllo della crescita. [1] Le cellule tumorali, a differenza di quelle normali, mostrano
un ritmo di crescita cellulare sfasato e discendono tutte da una cellula ancestrale comune, (parent cell) che
improvvisamente a causa di agenti non noti avvia un programma di riproduzione incontrollata. Dalle cellule staminali che rappresentano la popolazione di cellule in fase G0 originano linee cellulari che mantengono la potenzialità di
rigenerare la popolazione cellulare e dalle quali derivano le cellule differenziate. Esse sono importanti nella chemioterapia dei tumori umani perché devono essere eradicate completamente per ottenere una cura efficace. I
trattamenti che portano a riduzioni sostanziali nella massa tumorale possono anche produrre remissione, ma il tumore può ricomparire se alcune cellule staminali sopravvivono. La loro eradicazione è difficile perché si trovano nella fase G0 del ciclo cellulare, pertanto risulta importante poter disporre di nuove molecole ad attività anti proliferativa.
Da alcuni anni il gruppo in cui svolgo la mia attività di ricerca è impegnato nella sintesi di composti a struttura tricicilica
azotata a potenziale attività antitumorale.
Sulla base dei risultati farmacologici preliminari, effettuati presso il National Cancer Institute (NCI) di Bethesda, sono
stati selezionati due termini che hanno dimostrato una discreta attività antiproliferativa in vitro nei confronti di forme
tumorali leucemiche e di tumori solidi del colon e del seno. Ulteriori studi, svolti presso l'Istituto dei Tumori di Milano, nel laboratorio diretto dal Dr. F. Zunino, hanno stabilito che i composti sono agenti antimitotici che interferiscono sulla funzione dei microtubuli, con un meccanismo simile a quello del noto antitumorale Paclitaxel.
Partendo da questi presupposti, pensiamo di estendere la nostra ricerca nelle seguenti direzioni: a) apportare nuove
modifiche alla struttura dei composti modello al fine di migliorare l'attività anti-proliferativa e alcune caratteristiche chimico-fisiche della classe (in particolare la solubilità); b) identificare, attraverso studi di modellistica molecolare, le
caratteristiche essenziali per l'interazione di questi termini con la tubulina; c) sintetizzare in quantità adeguata nuove
molecole che soddisfino questi parametri, per una valutazione farmacologia in vivo e approfonditi studi di farmacocinetica.
[1] Szczepankiewicz BG et al; J. Med. Chem. 2001, 44, 4416-4430