L'ipertensione arteriosa (IA) e le sue complicanze d¿organo dipendono dall'interazione tra fattori genetici ambientali. Il Progetto si propone di indagare la complessità genetica sottostante a IA e al danno d'organo (EOD) associato, concentrandosi sul modello di IA Na-sensibile. La Na-sensibilità è la caratteristica individuale di aumentare eccessivamente la pressione arteriosa per eliminare un determinato carico di sale. Circa il 50% dei pazienti ipertesi possono essere definiti Na-sensibili in base alla risposta pressoria a tests standardizzati. Gran parte della risposta pressoria al Na è controllata da fattori genetici.
Un consumo di sale eccesivo e la Na-sensibilità sono indicatori prognostici negativi per lo sviluppo di EOD. E¿ verosimile che tanto l'ipertensione arteriosa quanto l'EOD siano causati dalla interazione tra un certo numero di geni di suscettibilità a penetranza variabile (di cui quelli che controllano la capacità renale di eliminare un carico di Na hanno un ruolo predominante), su cui agiscono influenze ambientali e stili di vita facilitanti.
Modalità di esecuzione:
1) Identificazione di geni ad effetto causale tramite genome-scan, utilizzando solo individui già ipertesi, mai trattati precedentemente, sottoposti a test di Na-sensibilità (infusione e.v. di 2 litri di salina in 2 ore) - campione già disponibile.
2) Ricostruzione iniziale dei meccanismi ipotetici di Na-sensivilità partendo dai geni identificati come rilevanti al punto 1 tramite metodiche di genetica statistica usando il tratto quantitativo "aumento della pressione in funzione della escrezione di Na durante tutto il periodo di osservazione sperimentale". Una seconda fase prevede l'analisi della interazione tra geni, anche tramite lo sviluppo di metodologie genetico-statistiche innovative per lo studio dell¿effetto sinergico dei geni. Una terza fase prevede una analisi post-genomica con la ricostruzione di pathways in silico. Infatti tutt'ora il risultato di uno studio di associazione genome-wide è essenzialmente una lista ordinata gerarchicamente secondo il valore significatività della associazione (p) con il fenotipo e la relativa annotazione. Per dare a questa lista un significato biologico è necessario ricostruire le pathways biologiche basate sui geni associati al fenotipo. Questo tipo di analisi è cruciale per procedere oltre la "semplice associazione genome-wide", dal momento che ci consente di sapere se i geni associati a un particolare fenotipo sono correlati tra di loro. Alcuni softwares per la ricostruzione di patways sono disponibili gratuitamente per il mondo accademico, ma con il finanziamento ottenibile dal presente PUR ci si propone di co-finanziare una licenza annuale del software Ingenuity (www.ingenuitysystems.com), il software più diffuso e completo disponibile per la ricostruzione di pathways.
Non si richiede finanziamento per il progetto di genome scan perchè parzialmente già finanziato dalla UE.