Analisi molecolare e correlazioni genotipo/fenotipo in un'ampia coorte di soggetti affetti da forme sporadiche e familiari di malattia del motoneurone
Progetto Le malattie del motoneurone, tra cui la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative: sono caratterizzate da una progressiva perdita selettiva dei motoneuroni, ad elevato impatto sulla salute e sulla qualità di vita dei pazienti.
Generalmente fatale entro 1-5 anni dall'esordio, la SLA ha un'incidenza di 0.4-1.8 per 100.000, vi è una prevalenza del sesso maschile e l'età media di esordio è di 55/60 anni. Il 90% dei casi è sporadico e l'eziologia è tuttora sconosciuta. Circa il 10% dei pazienti ha una storia familiare positiva: sono state identificate mutazioni in diversi geni, SOD1, VAPB, SETX, ANG, CHMBP2 e ALS2, come causa primaria di forme ereditarie a trasmissione autosomica dominante o recessiva. Nell'ultimo anno, vari studi hanno descritto l'esistenza di altri possibili geni malattia e nello stesso tempo evidenziato come alcuni fattori di predisposizione genetica possano avere un ruolo importante nelle forme di tipo sporadico. In particolare è stato dimostrato come alcune mutazioni missenso a carico dei geni PGRN (progranulina) e TARDBP (TDP-43) si associno sia a forme familiari che sporadiche di SLA. Inoltre, studi di genome-wide-association hanno evidenziato la presenza di polimorfismi intronici/esonici associati ad un aumentato rischio di contrarre la malattia, è bene sottolineare che tali studi presentano talvolta risultati contrastanti.
Il progetto si propone di identificare nuove mutazioni nei geni PGRN e TARDBP ed eventuali nuovi loci genetici causativi associati a forme familiari e/o sporadiche di malattie del motoneurone con esordio in età giovanile o adulta. Il nostro scopo è di arricchire le conoscenze relative alle basi molecolari di tali patologie. L'analisi mutazionale (screening delle regioni codificanti dei geni causativi) sarà condotta su 250 pazienti reclutati e caratterizzati clinicamente presso i nostri ambulatori specialistici, è finalizzata a contribuire alla validazione di correlazioni genotipo/fenotipo con alto significato prognostico e alla valutazione degli effetti di eventuali nuove mutazioni tramite allestimento di specifici modelli sperimentali in vitro ed in vivo.
Per quanto riguarda l'individuazione di nuovi geni malattia nella popolazione di pazienti affetti da SLA sporadica, il progetto si propone di indagare e/o validare nella popolazione italiana gli eventuali polimorfismi associati ad aumentato rischio della patologia. La positività di tali studi associativi è risultata infatti spesso legata ad un determinato/particolare background genetico, di qui la necessità di confermare i vari studi di associazione pubblicati direttamente nella popolazione italiana.
L'identificazione di nuovi meccanismi eziopatogenetici alla base della degenerazione motoneuronale potrà contribuire inoltre alla determinazione di nuovi possibili target terapeutici molecolari nelle malattie del motoneurone.