Studio dell'effetto dell'interazione tra lipropoteine ossidate e CD36 piastrinico sulla funzione piastrinica

Le malattie aterotrombotiche, quali l'infarto miocardico e l'ictus cerebri, sono la principale causa di morbilità e mortalità nel mondo occidentale. Il ruolo patogenetico dell'iperlipidemia nell'aterosclerosi è ben documentato; in particolare, le lipoporteine ossidate hanno un ruolo chiave nella patogenesi della malattia aterosclerotica. L'importanza delle piastrine nella formazione e nell'estensione del trombo arterioso su placche aterosclerotiche é dimostrata dell'efficacia della terapia anti-aggregante nel ridurre l'incidenza di eventi trombotici nei pazienti a rischio. Ciò che per anni non è stato sufficientemente chiarito è se la formazione di trombi piastrinici su placche aterosclerotiche sia solo il risultato dell'attività di piastrine funzionalmente normali, che interagiscono "fisiologicamente" con strutture patologiche presenti nella placca aterosclerotica, o se l'iperlipidemia si associ anche a un'iperfunzione piastrinica, che favorisca la formazione di trombi patologici. I farmaci antipiastrinici utilizzati attualmente interferiscono con l'attività piastrinica fisiologica: pertanto, la loro efficacia antitrombotica si associa inevitabilmente ad un aumento di complicanze emorragiche, derivanti da una diminuita attività emostatica. La dimostrazione di un'iperfunzione piastrinica in pazienti iperlipidemici e l'identificazione delle strutture piastriniche in essa coinvolte permetterebbe una più accurata identificazione di pazienti a rischio e lo sviluppo di farmaci antipiastrinici con un miglior profilo rischio/beneficio. Podrez e al (Nature Medicine 2007) hanno recentemente dimostrato che lipoproteine a bassa densitá ossidate (OxLDL), interagendo con la glicoproteina IV (CD36) appartenente alla famiglila dei recettori "scavenger", determinano un'aumentata reattivitá piastrinica in corso di iperlipidemia. Studi precedenti avevano dimostrato che la carenza congenita del CD36 non si associa a un fenotipo emorragico: pertanto, l'inibizione della funzione del CD36 piastrinico potrebbe ridurre il rischio trombotico, senza aumentare quello emorragico. Il nostro studio si propone di chiarire alcuni dei molti aspetti dell'interazione tra liproteine ossidate e piastrine che necessitano di un migliore approfondimento: 1) valutare l'effetto dell'interazione di diverse lipoproteine ossidate (OxLDL e OxHDL, preparate con diverse metodiche) sulla funzionalitá piastrinica in presenza/assenza di inibitori del CD36 e di altri recettori "scavenger" piastrinici 2) studiare la risposta piastrinica a Ox-lipoproteine in soggetti con diversi livelli di espressione del CD36, associati a patologie note (sindromi mieloproliferatiove) o a mutazioni del gene codificante (SNP) 3) valutare l'effetto di inibitori (prostaciclina, anti-P2Y1, anti-P2Y12, aspirina) sulla risposta piastrinica alle Ox-lipoporteine La funzione piastrinica verrà studiata sia a basso shear (lumiaggregometria, citofluorimetria) che a shear elevato (viscosimetro cono-piastra).