Progettazione, sintesi e studio delle relazioni struttura-attività di ligandi recettoriali chirali

La caratterizzazione dei recettori nicotinico neuronale ed alfa 1 adrenergico è da tempo oggetto di intense indagini, volte al chiarimento delle implicazioni fisiologiche e patologiche di questi recettori ed allo sviluppo di molecole in grado di interagire con essi. Tra le numerose pubblicazioni su questo tema un consistente numero di lavori riguarda la progettazione e lo studio di agonisti ed antagonisti sottotipo-selettivi. Alcuni di questi lavori riportano ricerche svolte dal nostro gruppo, da anni impegnato nell'individuazione di nuove molecole con selettività d'azione per i sottotipi recettoriali nicotinici neuronali e per quelli alfa 1 adrenergici. In particolare, per quanto riguarda i ligandi nicotinici neuronali, nostre precedenti ricerche hanno portato all'individuazione di 2-pirrolidinilmetossiimine e di 2-pirrolidinilbenzodiossani dotati di moderata e selettiva affinità per i recettori nicotinici neuronali alfa4-beta2. La struttura 2-pirrolidinilbenzodiossanica è caratterizzata: (a) dalla presenza di due stereocentri vicinali, connessi dall'unico legame nella molecola la cui rotazione sia rilevante ai fini della conformazione, (b) dall'esistenza di quattro stereoisomeri, (c) dal fatto che N+ sia direttamente legato al sistema dei due stereocentri vicinali. La sintesi, già pubblicata, ha consentito di ottenere gli isomeri SR ed RS del derivato N-metilato del 2-pirrolidinilbenzodiossano ed i test di binding hanno evidenziato l'affinità nicotinica per lo stereoisomero con configurazione S al centro stereogenico pirrolidinico. Le ricerche proseguiranno con la sintesi e lo studio degli isomeri SS ed RR e con analoghe indagini rivolte alla sintesi ed alla caratterizzazione del 2-pirrolidinilbenzodiossano non metilato all¿azoto. Successivamente, sulla base del quadro completo delle affinità alfa4beta2 ed alfa7 e delle relazioni struttura attività che sarà possibile definire, si valuterà l'opportunità di ulteriori variazioni delle struttura pirrolidinilbenzodiossanica, che potranno consistere nell'introduzione di sostituenti o di insaturazioni aggiuntive nel sistema HBA/pi greco di questi composti o nell¿individuazione di sistemi HBA/pi greco alternativi. Per quanto riguarda il recettore alfa 1 adrenergico, proseguiranno le nostre ricerche su analoghi chirali del WB4101 (aminometilbenzodiossano 2-(2,6-dimetossifenossi)etilato all¿azoto), ricerche che hanno recentemente portato all¿individuazione di un nuovo, potentissimo e moderatamente selettivo a1D antagonista nell¿analogo naftossilico e, viceversa, di un a1A antagonista altamente selettivo e moderatamente potente in quello naftossilico-tetraidronaftodiossanico, evidenziando per entrambi questi composti un profilo di agonista inverso. I nuovi analoghi, la cui caratterizzazione è attualmente in corso, presenteranno un residuo benzofuranico, diidribenzofuranico, indolico o diidroindolico in sostituzione del resto fenilico del WB4101.