RUOLO DELL'INTERFERONE-BETA NEL TRATTAMENTO DEGLI ADENOMI IPOFISARI RESISTENTI ALLA TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE
Progetto La terapia medica degli adenomi ipofisari si avvale attualmente di farmaci dopamino-agonisti, analoghi della somatostatina e dell'antagonista del recettore per l'ormone della crescita (GH) (pegvisomant). Mentre questi farmaci si dimostrano efficaci nel ridurre la secrezione ormonale nel 50-85% dei casi e, non raramente, anche la massa tumorale negli adenomi prolattina-, GH-, e TSH- secernenti (le osservazioni sui tumori ACTH-secernenti sono ancora preliminari), essi hanno fornito risultati inconsistenti nei tumori cosiddetti non funzionanti e nei gonadotropinomi. Restano quindi ancora molti tumori ipofisari che non possono beneficiare di un trattamento farmacologico.
Numerose sono le evidenze di un ruolo regolatorio della secrezione degli ormoni ipofisari da parte degli interferoni (IFNi) di tipo I (IFN-alfa e IFN-beta). Hofland et al. (J Clin Endocrinol Metab 1999) hanno descritto un potente effetto inibitorio dell'IFN-alfa sulla secrezione ormonale in colture primarie di adenomi ipofisari GH secernenti, prolattinomi, non funzionanti e gonadotropinomi. Recentemente abbiamo dimostrato come l'attività antiproliferativa ed antisecretoria dell'IFN-beta risulti essere molto maggiore rispetto a quella dell'IFN-alfa in linee cellulari di carcinoma surrenalico (van Koetsveld et al. J Clin Endocrinol Metab 2007), tumore neuroendocrino (Vitale et al. Cancer Res 2006) ed adenocarcinoma del pancreas (Vitale et al. Ann Surg 2007). Il clamoroso effetto antitumorale dell'IFN-beta è probabilmente causato da un'affinità dell'IFN-beta circa 10 volte maggiore rispetto all'IFN-alfa nei confronti del comune recettore per gli IFNi di tipo I.
Alla luce di tali premesse, il presente studio si propone di valutare in colture primarie di adenomi ipofisari resistenti alla terapia medica convenzionale:
1. L'espressione delle diverse subunità recettoriali per gli IFNi di tipo I (IFNAR-1, IFNAR-2a, IFNAR-2b, IFNAR-2c) mediante RT-PCR quantitativa ed immunocitochimica.
2. Gli effetti dell'IFN-alfa (10-100 IU/ml) ed IFN-beta (10-100 IU/ml) sulla secrezione ormonale, dosando nel "medium condizionato" le concentrazioni di prolattina per i prolattinomi, GH per gli adenomi GH-secernenti, GH e prolattina per gli adenomi misti somato-mammotropi, ACTH per gli ACTH-omi, alfa-subunità per gli adenomi non funzionanti, FSH ed LH per i gonadotropinomi, TSH per i TSH-omi.
3. Gli effetti dell'IFN-alfa (10-100 IU/ml) ed IFN-beta (10-100 IU/ml) sulla proliferazione cellulare mediante quantificazione del DNA con HoechstTM 33258, sull'apoptosi mediante quantificazione della frammentazione del DNA (ELISA), e sul ciclo cellulare mediante metodica fluorocitometrica con ioduro di propidio.
Pertanto, il riscontro di un eventuale effetto inibitorio dell'IFN-beta sulla proliferazione e secrezione ormonale nelle colture primarie di adenoma ipofisario potrebbe aprire un nuovo scenario terapeutico negli adenomi ipofisari resistenti alla terapia medica convenzionale.