Sintesi di 1-C-Metilribofuranosidi diversamente protetti, intermedi per la preparazione di 1'-C-metil purine ribonucleosidi
Progetto Premessa. Modifiche alla porzione ribosidica di nucleosidi naturali hanno permesso la preparazione di nuovi composti caratterizzati da attività anticancerogenica e/o antivirale. Tuttavia tali farmaci possono essere disattivati all' interno della cellula da enzimi del catabolismo delle purine quali l'adenosina deaminasi (ADA, EC 3.5.4.4). Tale enzima catalizza la deaminazione idrolitica dell'adenosina in inosina 5'-fosfato (AMP), ma è in grado di trasformare anche molti nucleosidi modificati che presentano importante attività biologica. Alcune modifiche all'anello ribosidico di nucleosidi possono aumentare la stabilità di tali composti all'azione degli enzimi catabolici delle purine in modo da prevenire la disattivazione e la degradazione dei nucleosidi modificati. Una molecola con queste caratteristiche strutturali è la 1'-C-metiladenosina che, come recentemente osservato, non è substrato dell'ADA. La sintesi di nucleosidi con sostituita la posizione 1' tipicamente prevede la reazione di "coupling" tra il carbonio anomerico (C1) sostituito in posizione 1 del derivato ribosidico e la base purinica. Preliminarmente il ribosio deve essere opportunamente protetto ai gruppi ossidrilici in posizione 2,3 e 5, ossidato, alchilato in posizione 1 e successivamente attivato mediante l'introduzione di un sostituente che sia un buon gruppo uscente. E', inoltre, necessario l'uso di un "promoter", generalmente un acido di Lewis, che favorendo l'allontanamento del gruppo dal C1 determina la formazione dell'intermedio carbocationico reattivo che, per reazione con l'adenosina, porta al riboside target. Nella fase conclusiva il passaggio chiave è la rimozione dei gruppi protettivi degli ossidrili in posizione 2',3' e 5' della porzione ribosidica del nucleoside modificato. E' quindi di grande interesse studiare in dettaglio gli approcci sintetici necessari alla preparazione di 1-C-metil ribosidi in quanto intermedi per la sintesi dei corrispondenti 1'-C-metilpurina ribonucleosidi.
Scopo del lavoro. Il programma di ricerca è volto allo studio degli approcci sintetici necessari alla preparazione di 1-C-metil ribofuranosidi utilizzando come prodotto di partenza il D-ribosio. Si studieranno diverse protezioni nelle posizioni 2, 3 e 5 del ribosio che non interferiscano con la successiva reazione di funzionalizzazione in C-1 e che garantiscono poi una facile deprotezione nella fase finale della sintesi. Verranno inoltre studiate la reazione di ossidazione con diversi ossidanti, l'alchilazione in posizione C-1 della molecola del ribosio e, infine, l'introduzione di un buon gruppo uscente, come l'acetile, indispensabile nella reazione di coupling tra lo zucchero e l' adenina.
Obiettivo specifico. Verranno studiate sintesi di 1-C-metil ribofuranosidi diversamente protetti nelle posizioni 2, 3 e 5, utili intermedi per la sintesi dell'1'-C-metiladenosina.