RUOLO DI FATTORI GENETICI NEL DETERMINARE LA PROGRESSIONE DEL DANNO EPATICO ASSOCIATO AD INSULINO RESISTENZA IN PAZIENTI CON STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA

Fattori genetici giocano un ruolo chiave nella patogenesi della sindrome da insulino resistenza e del diabete mellito tipo 2, la cui espressione epatica e¿ rappresentata dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease). La NAFLD, la cui prevalenza e¿ stata riportata intorno al 16% della popolazione italiana ed in rapido aumento, rappresenta la piu¿ frequente causa di epatopatia, con possibile evoluzione a cirrosi ed epatocarcinoma, ed e¿ caratterizzata da un notevole incremento di mortalita¿ per epatopatia. I fattori responsabili della progressione del danno epatico non sono noti, e la loro identificazione sarebbe fondamentale per poter identificare i soggetti a rischio all¿interno di una cosi¿ ampia fetta di popolazione.Dati del nostro gruppo indicano che le alterazioni metaboliche in pazienti con NAFLD siano riconducibili ad un deficit della trasmissione del segnale insulinico negli epatociti, che si ritiene anche coinvolto nella regolazione della sopravvivenza cellulare. E¿ stato riportato che la NAFLD abbia una forte componente ereditaria, che si trasmette parallelamente ad alterazioni metaboliche, ma non e¿ noto se e quale dei fattori genetici gia¿ associati ad insulino resistenza e rischio di diabete di tipo 2 possano influire sulla progressione della NAFLD a steatoepatite e epatopatia progressiva con fibrosi epatica. Scopo del nostro studio sara¿ quello di valutare l¿effetto di comuni varianti genetiche (polimorfismi) che comportino uan alterazione funzionale della proteina espressa e siano stati convincemente associati ad insulino resistenza sia in studi funzionali in vitro, sia in grandi studi clinici e meta-analisi, sul quadro metabolico e sul rischio di fibrosi in pazienti con NAFLD. Analizzaremo successivamente la relazione tra polimorfismi ed espressione epatica (valutata mediante quantitative real-time PCR ed immunoistochimica) di geni coinvolti nella regolazione metabolica, sopravvivenza epatocitaria e fibrogenesi.I polimorfismi verranno valutati nella nostra casisitica che include piu¿ di 200 pazienti con diagnosi istologica e 200 controlli caratterizzati dal punto di vista metabolico e biochimico. I polimorfismi Leu162Val di PPARalpha, Pro12Ala di PPARgamma2, Lys121Gln di PC-1, Gly972Arg di IRS-1, e Glu84Arg di TRB3 polymorphisms saranno valutati mediante analisi di restrizione. I dati saranno paragonati chi-square e t-Test, ed il rischio di fibrosi aggiustato mediante analisi di regressione logistica per le principali variabili cliniche confondenti. Ci aspettiamo di identificare markers genetici potenzialmente utili per lo screening e il follow-up di pazienti con NAFLD. Inoltre i nostri risultati potranno contribuire a gettar luce sulla patogenesi del danno epatico in questa condizione, per disegnare terapie efficaci, quando attualmente nessuna e¿ ancora validata per questa condizione.