La comprensione del ruolo dell'autofagia nella morte delle cellule tumorali farmaco-indotta è ancora agli inizi. L'autofagia indotta da specifici agenti antitumorali può limitare la proliferazione tumorale e causare regressione dei tumori. Si è dimostrato che l'autofagia può anche svilupparsi in alcune cellule tumorali come meccanismo di difesa contro farmaci antitumorali. A seconda dell'ambiente cellulare e dello stimolo, l'autofagia può:
1) prevenire l'apoptosi precedendola e poi successivamente provocandola
2) antagonizzare/ritardare l'apoptosi, e i due processi sono mutualmente esclusivi fungendo da meccanismi alternativi per imporre una morte cellulare irreversibile.
Il resveratrolo è una fitoalexina naturale presente nell'uva, nel vino rosso e in altri tipi di frutta e verdura. Il resveratrolo è considerato come un promettente agente antitumorale nella cura e prevenzione del carcinoma mammario umano. Recentemente abbiamo osservato che il resveratrolo induce apoptosi in una linea cellulare del carcinoma mammario umano
(MDA-MB-231) ma non in un'altra (MCF-7). Nel primo caso la morte cellulare risulta
dall'accumulo del lipide pro-apoptotico ceramide, che agisce attraverso l'attivazione della via delle caspasi. Nel secondo caso (MCF-7) non si osserva aumento di ceramide in risposta al resveratrolo. In questa linea cellulare, che è difettosa della caspasi-3, il resveratrolo causa dei cambiamenti morfologici e molecolari caratteristici dell'autofagia.
Recentemente è stato dimostrato che la sottoregolazione dell'autofagia dopo deprivazione di nutrienti induce la morte nelle cellule tumorali Hela, che esprimono la caspasi-3, attraverso un meccanismo apoptotico. Inoltre, l'autofagia è stimolata dallo zVAD-fmk, l'inibitore delle caspas. Infine, il recettore di morte apoptotico TRAIL attiva l'autofagia nelle MCF-10A, una linea epiteliale mammaria umana immortalizzata. In questo studio si dimostra che l'autofagia è indotta sia in presenza che in assenza di apoptosi e che, in quest'ultimo caso, la morte cellulare è causata dall'autofagia.
Questi dati sono concordi con l'idea che l'autofagia rappresenta una via alternativa di morte cellulare quando l'apoptosi risulta
alterata nelle cellule tumorali.
Obiettivi di questo progetto sono quelli di dimostrare che:
1- il resveratrolo non induce morte cellulare nelle MCF-7 dopo silenziamento dell'autofagia, e
2- l'espressione della caspasi-3 ristora la morte cellulare apoptotica indotta da resveratrolo nelle MCF-7).
Se si dimostra che il resveratrolo utilizza l'autofagia come meccanismo cellulare alternativo per permettere la morte, allora si potrebbe suggerire l'uso del resveratrolo come induttore di morte cellulare in quelle cellule tumorali con una alterata capacità apoptotica caspasi-dipendente.