L¿ipertensione arteriosa (IA) e le sue complicanze d¿organo vascolari, cardiache, renali sono causate dall¿interazione tra fattori genetici multifattoriali e fattori ambientali. Il Progetto si propone di indagare la complessita¿ genetica sottostante a IA e al danno d¿organo (EOD) associato, concentrandosi sul modello di IA sodio (Na)-sensibile. La Na-sensibilita¿ e¿ la caratteristica individuale di aumentare eccessivamente la pressione arteriosa per eliminare un determinato introito di sale. Circa il 50-60% dei pazienti ipertesi possono essere definiti Na-sensibili in base alla risposta pressoria a tests standardizzati. Gran parte della risposta pressoria al sodio e¿ controllata da fattori genetici. Un consumo di sale eccesivo e la Na-sensibilita¿ sono indicatori prognostici negativi per lo sviluppo di EOD. E¿ verosimile che tanto l¿ipertensione arteriosa quanto l¿EOD siano causati dalla interazione tra un certo numero di geni di suscettibilita¿ a penetranza variabile (di cui quelli che controllano la capacita¿ renale di eliminare un carico di Na hanno un ruolo predominante), su cui agiscono influenze ambientali e stili di vita facilitanti.
Modalita¿ di esecuzione:
1) Identificazione di geni ad effetto causale tratti da un pannello di geni candidati, basandosi su metodologie genetico-epidemiologiche, in particolare con analisi aplotipica di ciascun gene in un disegno caso-controllo.
2) Ricostruzione iniziale dei meccanismi ipotetici di malattia partendo dai geni identificati come rilevanti al punto 1 tramite metodiche di genetica statistica. Una prima fase prevede la ricerca di associazioni semplici (univariate) aplotipi-malattia. Una seconda fase prevede l¿analisi della interazione tra geni, anche tramite lo sviluppo di metodologie genetico-statistiche innovative per lo studio dell¿effetto sinergico dei geni.
Metodi: 1) Sara¿ identificato un pannello di 30-40 geni candidati in pathways fondamentali per il controllo della pressione arteriosa (trasporti ionici renali e loro meccanismi di regolazione, sistema renina-angiotensina, sistema dopaminergico etc).
2) Sara¿ identificato un adeguato numero di SNPs per ciascuno dei geni selezionati Per consentire una corretta ricostruzione aplotipica gli SNPs verranno scelti in modo che la distanza massima tra le SNP sia intorno a 5kb e la frequenza dell'allele minore sia > al 10%.
3) Per l'esecuzione del Progetto sara' applicato un approccio di tipo caso-controllo, in cui i casi sono i gli ipertesi Na-sensibili e i controlli gli ipertesi Na-resistenti. La casistica e¿ gia¿ disponibile (360 soggetti ipertesi definiti per Na-sensibilita¿). Utilizzeremo la tecnologia di genotyping Golden Gate di Illumina. Valuteremo l¿associazione con il fenotipo quantitativo (grado di aumento della pressione arteriosa nel test di Na-sensibilita¿) e qualitativo (Na-sensibili vs Na-resistenti).
Definiremo la struttura aplotipica del pannello di geni per studiarne l'associazione con il fenotipo quantitativo/qualitativo.