La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa cronica caratterizzata dalla selettiva e progressiva perdita dei motoneuroni superiori ed inferiori. In circa il 10% dei casi, la SLA viene trasmessa come carattere autosomico dominante e nel 20% di questi, è associata a mutazioni a carico dell'enzima antiossidante rame-zinco superossido dismutasi (SOD1). Studi su animali transgenici e su colture cellulari suggeriscono che la SOD1 mutata (SOD1mt) diventi citotossica in seguito all'acquisizione di una funzione, di natura sconosciuta, che causa morte cellulare di tipo apoptotico. Tuttavia, i meccanismi molecolari che sottendono alla neurodegenerazione sono tuttora poco chiari. Recenti osservazioni suggeriscono che i motoneuroni potrebbero non essere l'unico bersaglio della SOD1mt e supportano l¿ipotesi che le cellule gliali potrebbero contribuire al processo neurodegenerativo. Studi precedenti del nostro laboratorio hanno dimostrato che gli astrociti stessi sono bersaglio della tossicità della SOD1mt e che questo fenomeno potrebbe essere rilevante per la patogenesi della SLA. Per studiare i meccanismi molecolari sottesi a tale vulnerabilità, abbiamo messo a punto colture primarie di astrociti di midollo spinale da topi transgenici che esprimono ubiquitariamente alti livelli di una forma mutata della SOD1 associata alla SLA. Mediante esperimenti di citotossicità, abbiamo quindi dimostrato che la presenza della SOD1mt conferisce una selettiva vulnerabilità a stimoli normalmente non tossici (ad es. acqua ossigenata, glutammato). In particolare, tali stimoli inducono morte di tipo apoptotico selettivamente nelle cellule che esprimono la SOD1mt, come indicato dall¿incremento nella condensazione nucleare e dall¿immunopositività per la caspasi-3 attivata, uno degli enzimi chiave dei meccanismi apoptotici. Sulla base di questi risultati, vorremmo utilizzare tale modello in vitro come strumento per valutare l¿effetto glioprotettivo di farmaci innovativi, potenzialmente utili per la terapia della SLA, quali i peptidi intracellulari. Essi sono costituiti dalla fusione di un motivo peptidico, con attività farmacologica, con un trasportatore intracellulare peptidico selettivo derivato dalla proteina TAT del virus HIV-1; questi composti sono in grado di entrare nelle cellule e di bloccare la propagazione di cascate di trasduzione indesiderate. L¿efficacia anti-apoptotica dei composti testati verrà valutata sulla base della capacità di prevenire l¿aumento della percentuale di cellule trattate con glutammato che mostrano condensazione nucleare o attivazione di caspasi-3.