Ricerca di mutazioni patologiche di geni nucleari e mitocondriali in pazienti affetti da cardiomiopatie dilatative e ipertrofiche della popolazione italiana. Studio pluriennale:2° anno
Progetto La presente ricerca è parte di un progetto più vasto interuniversitario che coinvolge anche Unità di Cardiologia nazionali. Essa ha come scopo finale quello di ordinare in sottogruppi le cardiomiopatie famigliari sulla base dei difetti genetici che ne sono la causa.La ricerca prenderà in considerazione pazienti con cardiomiopatie dilatative (CMD # 606685) e ipertrofiche (CMI: # 192600) associate a difetti dell¿ mtDNA (www.mitomap.org), di beta-miosina (MYH7: 14q12; MIM *160760), della proteina cardiaca che lega la miosina (MYBPC3:11p11.2; MIM *600958), e pazienti affetti da sindrome di Marfan (MIM#154700) una malattia del tessuto connettivo autosomica dominante (frequenza: 1/5000-3000, probabilmente sottostimata) quasi sempre associata a difetti cardiovascolari determinati, nel 95% dei casi, da mutazioni nel gene della fibrillina 1 (FBN1: 15q21.1; MIM*134797): 67 esoni che codificano per una glicoproteina del tessuto connettivo di 350 KDa. Sono 900 le mutazioni finora identificate, quasi tutte nei 47 domini EGF-like. Il coinvolgimento del sistema cardiovascolare costituisce la causa maggiore di morbidità e mortalità in quanto associata ad aneurismi e dissecazione dell¿aorta. Continueremo gli studi di espressione genica mediante la strumentazione ABI PRISM 7900 HT. Questa ricerca vuole anche verificare l¿ipotesi che i difetti dei suddetti geni possano essere la causa di fenotipi cardiaci ¿puri¿, senza coinvolgimento del muscolo scheletrico. La diagnosi di CMD e CMI si basa sui criteri del WHO. Gli studi molecolari verranno eseguiti sulle sequenze del DNA mitocondriale (mtDNA), e dei geni: MYH7, MYBPC3 e FBN1, con lo scopo di evidenziare mutazioni patologiche. I famigliari dei pazienti index saranno clinicamente analizzati con elettrocardiografia, ecocardiografia, CPK sierico per identificare soggetti affetti ma asintomatici o con anomalie strumentali sub-cliniche. Inoltre il DNA dei pazienti con fenotipo Marfan ma privi di mutazioni nel gene FBN1 verrà analizzato anche per i geni TGFBR1 e TGFBR2 le cui mutazioni sono causative di un fenotipo patologico Marfan-like. Ai parenti dei pazienti con mutazioni patologiche identificate nei vari geni verrà estesa l¿analisi molecolare. L¿obiettivo è quello di ottenere un gruppo di pazienti portatori di mutazioni patologiche, giovani e ancora sani in cui il fenotipo patologico è assente. Questi soggetti entreranno in uno speciale programma di indagine (follow-up) per essere seguiti al meglio secondo le conoscenze più aggiornate e perchè abbiano una informazione adeguata sulla loro malattia: non esserne coscienti costituisce il rischio maggiore per la loro vita. Il riconoscimento di marcatori preclinici della malattia riveste una particolare importanza per la prevenzione di morti improvvise.Le attese di questa ricerca sono di grande rilevanza per la qualità di vita e per la sopravvivenza dei pazienti con CMD, CMI e con sindrome di Marfan e Marfan-like soggetti ad aneurismi/dissecazione dell¿aorta.