Eliminazione selettiva dei macrofagi come potenziale strategia farmacologica per la stabilizzazione della placca ateromasica

L¿aterosclerosi è una patologia infiammatoria che interessa il distretto vascolare arterioso ed è caratterizzata da una serie di eventi cellulari che concorrono alla formazione e alla progressione della placca ateromasica stessa. Tra i principali momenti che caratterizzano l¿aterogenesi vanno ricordati: 1) la proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali (CML) che rappresenta il principale fattore responsabile del fenomeno della ristenosi dopo interventi di PCI (angioplastica e successivo posizionamento di uno stent) e 2) il ruolo dei monociti/macrofagi, cellule coinvolte sia nell¿accumulo di lipidi nella parete arteriosa (formazione di cellule schiumose) sia nella sintesi di molecole pro-flogisitche (citochine, chemiochine, metalloproteasi (MMP)) che concorrono al mantenimento di fenomeni infiammatori a livello vascolare e all¿instabilità della placca. La conoscenza dei principali meccanismi biochimici coinvolti nella patogenesi dell¿aterosclerosi è quindi fondamentale per un possibile intervento farmacologico mirato a controllare e prevenire l¿evoluzione della patologia stessa. Studi recenti hanno evidenziato il ruolo di mTOR, una protein chinasi che controlla sia la sintesi proteica sia la proliferazione cellulare, come bersaglio per un intervento farmacologico diretto ad inibire il processo aterogeno. Farmaci come l¿everolimus, in grado di modulare la proteina mTOR, rappresentano quindi dei potenziali agenti anti-aterosclerotici. A questo riguardo, l¿everolimus si è dimostrato un farmaco particolarmente efficace nel prevenire nell¿uomo il processo di ristenosi dopo intervento di PCI e applicazione di uno stent medicato con everolimus. Studi recenti del nostro laboratorio e di altri hanno inoltre dimostrato la capacità di everolimus di inibire, in modelli sperimentali, l'accumulo intracellulare di lipidi e la presenza di macrofagi nella placca aterosclerotica attraverso meccanismi che prevedono sia la scomparsa (autofagia) del macrofago dalla placca sia l¿inibizione dell¿adesione dei monociti/macrofagi alla parete arteriosa, ad evidenziare come un intervento farmacologico diretto a ridurre il contenuto di macrofagi sia efficace nel prevenire il processo aterosclerotico. Obiettivo: caratterizzazione in vitro e in vivo dei meccanismi molecolari responsabili dell¿eliminazione selettiva dei macrofagi. Descrizione: Nello studio verranno utilizzati modelli di coculture (monociti/macrofagi-CML-cellule endoteliali) e topi geneticamente modificati. L¿effetto dell¿everolimus verrà saggiato, sull¿accumulo di lipidi, sulla espressione di MMPs, di molecole di adesione e di chemochine, apoptosi e autofagia.