Progettazione, sintesi e valutazione dell'attività biofarmacologica di nuovi ligandi selettivi dei sottotipi di recettori nicotinici neuronali
Progetto Il gruppo di ricerca del proponente annovera tra i propri interessi scientifici lo studio delle relazioni struttura-attività di ligandi che agiscono a livello dei recettori colinergici. Le ricerche, dall¿indagine di agenti muscarinici che si legano al sito di legame del mediatore naturale acetilcolina (sito ortosterico), sono state estese allo studio di modulatori allosterici, cioè di ligandi in grado di interagire con un sito accessorio topologicamente distinto dal sito ortosterico. Più recentemente, l¿interesse scientifico si è incentrato sulla progettazione di nuovi derivati eterociclici a ridotta libertà conformazionale, caratterizzati da azione selettiva sui sottotipi di recettori nicotinici neuronali (Rnn). Questi ultimi sono una famiglia di canali ionici pentamerici operati da ligando, costituiti da combinazioni di subunità alfa e beta, oppure esistenti come omopentameri (nei casi dei recettori alfa7, alfa8, alfa9 e alfa10) che sono inibiti selettivamente dalla alfa-bungarotossina. I Rnn sono diffusamente distribuiti nel cervello di mammiferi, a livello del quale esercitano funzioni di modulazione e, in misura minore, partecipano alla trasmissione sinaptica. Tra i Rnn dell¿acetilcolina, i sottotipi alfa4beta2 ed alfa7 rappresentano le popolazioni più espresse a livello del sistema nervoso centrale (SNC). L¿interesse per questi sottotipi di recettori quali bersagli terapeutici potenziali è dimostrato dal numero crescente di brevetti internazionali incentrati sullo sviluppo di ligandi e modulatori allosterici in grado di agire selettivamente con i suddetti Rnn. Dal punto di vista dell¿applicazione terapeutica, nuovi derivati dotati del profilo farmacologico di agonisti/agonisti parziali selettivi si configurano come potenziali analgesici alternativi ai farmaci oppioidi, oppure possono trovare impiego nella cura sia di patologie neurologiche e psichiatriche del SNC (tra le quali il morbo di Alzheimer e la schizofrenia) che di processi infiammatori. A tale proposito, il gruppo di ricerca del proponente ha presentato nel corso dell'anno 2006 una domanda di brevetto che ha avuto quale oggetto la messa a punto della sintesi di un gruppo di nuovi agonisti/agonisti parziali dei recettori nicotinici alfa7. Il presente progetto si ripropone pertanto di approfondire le ricerche nell¿ambito dei Rnn, in particolare dei sottotipi alfa4beta2 e alfa7, estendendo lo studio sintetico e biofarmacologico a nuovi gruppi di potenziali ligandi nicotinici selettivi. Gli aspetti chimici di sintesi del progetto si articoleranno in prevalenza sull¿impiego di reazioni pericicliche (cicloaddizioni 1,3-dipolari e reazioni di Diels-Alder) e di coupling (reazione di Stille). La valutazione farmacologica iniziale (prove di binding recettoriale) dei composti bersaglio sarà realizzata sfruttando una collaborazione in atto con la Facoltà di Medicina dell¿Università degli Studi di Milano.