L¿ipogonadismo ipogonadotropo (IpoIpo) è una malattia rara caratterizzata da un¿insufficiente produzione di ormoni sessuali da parte di gonadi normali ma insufficientemente stimolate dalle gonadotropine (LH e FSH). Conseguenza di questo deficit è il mancato sviluppo sessuale e il difetto della funzione riproduttiva dei soggetti affetti. La nostra attenzione sarà concentrata sulle forme non associate a lesioni della regione ipotalamo-ipofisaria come traumi, ictus o tumori. Questi casi vengono in molti casi ancora classificati come idiopatici nonostante la descrizione di numerose cause genetiche potenzialmente coinvolte. Esistono due categorie di IpoIpo: quelle associate a difetti olfattivi (da una ipoosmia importante fino ad una vera anosmia) o Sindrome di Kallmann (SK) e forme con pazienti normoosmici (nIpoIpo). Dopo la descrizione del gene KAL-1 (locus Xp22.3) e delle sue mutazioni associate a SK (Franco, 1991; Legouis, 1991), numerosi altri candidati sono stati identificati negli ultimi anni (FGFR1,GnRHR, GPR54, KISS-1, LHbeta, FSHbeta) (deRoux, 1997 e 2004; Dodè 2003; Acierno, 2003) fino alla recentissima descrizione delle mutazioni di PROK2 e PROKR2 (Dodè, 2006). Va segnalato che l¿insieme delle alterazioni genetiche a carico dei geni citati non spiegano più del 15-20% dei casi di IpoIpo. Da una analisi più approfondita delle famiglie affette è ora chiara l¿esistenza di una grande variabilità di espressione del difetto. Sono stati così descritti fenotipi variabili (SK o nIpoIpo o anosmia isolata) in membri diversi della stessa famiglia, facendo supporre l¿esistenza di meccanismi patogenetici non precedentemente sospettati. E¿ inoltre probabile l¿esistenza di IpoIpo idiopatici ad insorgenza ritardata conseguenza di una causa genetica. Dati provenienti da modelli cellulari e animali (per es. EBF2 knock-out e le Neuropiline) suggeriscono inoltre il potenziale coinvolgimento di nuovi geni candidati (Corradi, 2003; Cariboni, 2007). Data la numerosità dei geni potenzialmente coinvolti non esiste in Italia un servizio di diagnosi genetica per i pazienti e le famiglie a rischio. Gli obiettivi di questo progetto sono molteplici: 1) mettere a punto metodologie di screening genetico, quali il dHPLC (Transgenomic), e di sequenziamento automatico su ABIPrism per la analisi dei geni candidati già noti e per quelli di nuova identificazione; 2) studiare le basi genetiche della numerosa casistica già a disposizione: 28 casi indipendenti di IpoIpo idiopatico (18 SK) già raccolti grazie alla collaborazione con diversi centri clinici Endocrinologici e Pediatrici; 3) gettare le basi per la costruzione di un Network Nazionale per lo Studio dell¿IpoIpo (malattia rara, cod. RC0020).