Terapia cellulare somatica di tumori umani esprimenti i recettori TRAIL-R1 e/o TRAIL-R2 mediante infusione di cellule emopoietiche CD34+ trasdotte con adenovettore codificante TRAIL
Progetto Il Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) è un membro della superfamiglia del TNF. TRAIL solubile (sTRAIL) si lega ai death receptors 4 (DR4) e 5 (DR5) e induce apoptosi di cellule trasformate, ma non di cellule normali. La marcata selettività antitumorale di sTRAIL ne suggerisce un ruolo chiave nella terapia dei tumori. Peraltro, lo sviluppo clinico di sTRAIL presenta molteplici limitazioni: (i) breve emivita plasmatica, (ii) epato-tossicità, (iii) resistenza primaria o acquisita.
Allo scopo di superare queste limitazioni è possibile ipotizzare una strategia basata sull¿uso di cellule CD34+ che veicolano TRAIL nelle sedi tumorali. La strategia terapeutica che si intende sviluppare prevede di usare un adenovirus codificante TRAIL per trasdurre ex vivo cellule CD34+ (CD34/Ad-TRAIL) che successivamente vengono somministrate per via endovenosa, funzionando come veicolo per la somministrazione sistemica della molecola.
Questa strategia di terapia cellulare somatica e terapia genica è supportata da studi preclinici condotti nel nostro laboratorio. In topi NOD/SCID portatori di noduli sottocutanei di linfoma umano, l¿iniezione endovena di cellule CD34/Ad-TRAIL - ma non di cellule CD34+ wild type - si associa ad un precoce homing intratumorale delle cellule CD34/Ad-TRAIL e a marcata apoptosi/necrosi delle cellule tumorali. Inoltre, studi eseguiti in topi NOD/SCID xenotrapiantati con linfomi umani in stadio avanzato hanno dimostrato che l¿iniezione endovena di cellule CD34/Ad-TRAIL incrementa significativamente la sopravvivenza mediana degli animali xenotrapiantati.
Sulla base di questi dati, il progetto proposto si prefigge di eseguire uno studio clinico di fase I allo scopo di verificare la tollerabilità (obiettivo primario) e l¿attività antitumorale (obiettivo secondario) di cellule CD34/Ad-TRAIL in pazienti portatori di tumori ricaduti/refrattari che esprimono i recettori pro-apoptotici di TRAIL.