Individuazione di nuove regioni e nuovi geni candidati per l'Autismo attraverso l¿identificazione di anomalie cromosomiche criptiche mediante array-CGH

L¿Autismo (AD) (MIM 209850) e¿ un grave disordine dello sviluppo neurologico, che esordisce prima dei 3 anni di vita. con una prevalenza di circa 3/1000 nati vivi. I segni prevalenti consistono in ridotta interazione sociale e comunicazione (verbale e non), ristretto repertorio di interessi e comportamenti stereotipati. Evidenze ottenute da diversi studi suggeriscono che fattori genetici giocano un ruolo importante nella suscettibilità attraverso l¿interplay con fattori esogeni secondo un modello di eredità multifattoriale. Poiché il numero di geni che si conosce contribuire all¿AD idiopatico è inferiore rispetto alle regioni candidate individuate mediante analisi di linkage noi ci prefiggiamo di ricercare regioni genomiche e/o candidati posizionali predisponenti o responsabili di AD mediante l¿identificazione, con tecniche di array-CGH, di microdelezioni /-duplicazioni criptiche. Metodo ¿ Diagnosi e caratterizzazione fenotipica di un campione di pazienti affetti da autismo o afferenti allo spettro dei disturbi autistici tramite l¿applicazione sistematica delle scale di valutazione clinica, quali ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) e ADI (Autism Diagnostic Interview). ¿ Nei pazienti AD idiopatico e cariotipo normale verranno ricercate nell¿intero genoma possibili aneuploidie submicrocsopiche mediante array-CGH, tecnica capace di monitorare l¿intero genoma e di individuare aberrazioni del numero di copie di sequenze genomiche con una risoluzione massima di 10 Kb. Le anomalie riscontrate verranno validate mediante FISH con sonde BAC ed i risultati ottenuti elaborati per discriminare tra aneuploidie con un effetto causativo e CNVs (Copy number Variants), ovvero varianti di numero che coinvolgono un frammento di dimensioni maggiori ad 1 Kb, che hanno significato polimorfico. La distinzione verrà effettuata attraverso la consultazione di siti Web nei quali sono elencati tutte le suddette varianti polimorfiche individuate nella popolazione normale e valutandone la presenza nei genitori del paziente. Con questo approccio potrebbero essere individuate varianti polimorfiche o una combinazione di esse significativamente associate a pazienti con AD. Data la grandezza relativa di questi polimorfismi, spesso contenenti più geni, noi ipotizziamo che almeno alcuni di questi potrebbero essere dei fattori predisponenti allo sviluppo di patologie multifattoriali come i PDD. Dopo la validazione in FISH, potrà essere effettuata una correlazione genotipo-fenotipo tramite la ricerca bioinformatica dei geni candidati localizzati nelle regioni delete/duplicate, selezionati in base alla loro espressione e funzione. Con questo approccio è possibile evidenziare geni candidati la cui espressione anomala potrebbe contribuire all¿insorgenza di patologie di tipo neurocomportamentale, contribuendo a far luce sulle vie biologiche che sono alla base dell¿autismo.