Ruolo dell'infiammazione nella genesi e nella progressione del carcinoma epatocellulare con particolare riferimento all'espressione di marcatori legati alla via molecolare di NFkB
Progetto L¿epatocarcinoma rappresenta la terza causa di morte e la quinta neoplasia umana più frequente nel mondo occidentale. La sua letalità è dovuta in parte alla resistenza agli attuali agenti cancerogeni e all¿assenza di biomarcatori che lo possano identificare in una fase precoce, nonché alla sottostante malattia epatica cronica che limita l¿uso dei chemioterapici. La maggior parte dei carcinomi epatocellulari insorge come complicanza tardiva di una cirrosi correlata a infezioni croniche da virus epatitici, spesso associate a infiammazione ed eventi genetici che promuovono la selezione di popolazioni monoclonali e la formazione di noduli displastici, con possibile evoluzione maligna. Studi recenti hanno stabilito una importante relazione funzionale fra infiammazione e cancro e identificato alcuni effettori molecolari. L¿attivazione costitutiva di NFkB infatti rappresenta un evento comune a molti tumori solidi, che promuove proliferazione cellulare e resistenza verso segnali apoptotici. Modelli sperimentali hanno inoltre dimostrato che l¿inibizione di NFkB aumenta la loro sensibilità a chemioterapici e radiazioni. NFkB risulta attivato anche nelle cellule dell¿infiltrato infiammatorio, dove determina la produzione di citochine e fattori di crescita che promuovono proliferazione cellulare e angiogenesi.
Obiettivo principale dello studio è di implementare le attuali conoscenze sul ruolo permissivo svolto dal microambiente infiammatorio epatico-cirrotico nella genesi e nella progressione del carcinoma epatico con particolare riferimento a mediatori centrali dell¿infiammazione come NFkB. In particolare, ci si prefigge di caratterizzare il sistema NFkB, attraverso l¿analisi immunoistochimica di espressione delle subunità p65 e p50 che si possono combinare formando una proteina attivatoria (omodimeri p65-p65 e eterodimeri p65-p50) o una proteina inibitoria (omodimeri p50-p50), nonché della subunità p65 fosforilata indice di attivazione di NFkB, su epatociti cirrotici e neoplastici e sulle cellule dell¿infiltrato infiammatorio di 50 pazienti con epatocarcinoma. Ci si prefigge infatti anche la caratterizzazione dell¿infiltrato infiammatorio con particolare riguardo alla capacità di distinguere tra macrofagi polarizzati M1 (con effetto non permissivo, antitumorale) o M2 (con effetto permissivo, protumorale), attraverso la purificazione della popolazione macrofagica da campioni di tessuto perineoplastico e neoplastico di pazienti con epatocarcinoma e lo studio di espressione mediante Real-time PCR di marcatori M1 (selezionati tra IL1, IL2, IL12, IL15, IFN gamma e TNF) e M2 (quali IL4, IL8 e IL10).
La capacità di definire circuiti di cross-talk tra epatociti e cellularità infiammatoria del microambiente cirrotico e tumorale, in relazione al controllo operato da mediatori solubili, appare centrale per l¿acquisizione di conoscenze da noi traslabili in modelli preclinici e clinici per la prevenzione, il controllo e la soppressione della crescita tumorale.