L'ipertensione arteriosa colpisce circa il 25% della popolazione adulta, e' la causa epidemiologicamente piu' rilevante di mortalita' e morbidita' nei paesi occidentali, e' attualmente curata poco e male. Un controllo della pressione arteriosa (PA) accettabile viene raggiunto in meno del 30% dei pazienti trattati. Il rischio di sviluppare complicanze d'organo associate all'ipertensione, come cardiopatia ischemica, infarto, ictus, insufficienza renale e' progressivo a partire da valori di PA anche inferiori a quelli convenzionalmente ritenuti patologici.
L'efficacia di un farmaco antiipertensivo non e' prevedibile in base ad alcun criterio fenotipico o genetico e non tutti i pazienti rispondono in ugual modo alla stessa terapia. La possibilita' di definire dei markers di risposta ad un trattamento farmacologico potrebbe migliorare le conoscenze dei meccanismi patogenetici dell'ipertensione e del meccanismo che porta a danno d'organo.
Scopo:
1) Identificazione di polimorfismi genetici rilevanti per la patogenesi e la terapia dell'ipertensione.
2) Ottimizzazione dell terapia antiipertensiva identificando schemi di trattamento guidati da informazioni di farmacogenomica.
Pazienti: 320 soggetti ipertesi sottoposti a trattamento con un diuretico tiazidico per 3 mesi.
Metodi: 1) Viene identificato un pannello di 30-40 geni candidati nelle pathways che si ritengono maggiormente coinvolte nella risposta pressoria. Tale conoscenza viene verificata e arrichita con l'uso di apposite banche dati (p.es. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes http://www.genome.ad.jp/kegg/; the Gene Ontology http://www.geneontology.org/).
2) Si identifica un adeguato numero di SNPs per ciascuno dei geni selezionati Per consentire una corretta ricostruzione aplotipica gli SNPs vengono scelti in modo che la distanza massima tra le SNP sia intorno a 5kb e la frequenza dell'allele minore sia > al 10%.
3) Per l'esecuzione del presente Progetto di ricerca sara' applicato un approccio di tipo caso-controllo, in cui i casi sono i responders al trattamento e i controlli sono i non responders, su pazienti in corso di trattamento, fenotipizzati estensivamente dal nostro gruppo di ricerca, usando la tecnologia di linkage disequlibrium e la tecnologia di genotyping Golden Gate di Illumina. La risposta pressoria sara' considerata come qualitativa (responders vs non responders) o come quantitativa (grado di riduzione del valore di PA).
3) Sara¿ definita la struttura aplotipica del pannello di geni per studiarne l'associazione con la risposta pressoria al trattamento. Programmi specifici (es. Haploview.) consentono di ricostruire la struttura dei blocchi e degli aplotipi ad essi sottesi. L¿analisi di associazione, valutera¿ ogni singolo SNP e gli aplotipi blocco-dipendenti: i test di associazione per singolo SNP si riducono allo studio della variazione binomiale con semplici test chi-quadrato o con metodiche di regressione logistica o log-lineare.