progettazione, sintesi e studio delle relazioni struttura-attività di ligandi recettoriali chirali

La caratterizzazione dei sottotipi recettoriali alfa-adrenergico e nicotinico neuronale, è da tempo oggetto di intense ricerche volte al chiarimento delle loro implicazioni fisiologiche e patologiche. Tra le numerose pubblicazioni, un consistente numero di lavori riguarda la progettazione e lo studio di agonisti ed antagonisti selettivi. Alcuni di questi lavori riportano ricerche svolte dal nostro gruppo, che da anni compie studi volti all¿identificazione di nuove molecole con selettività d¿azione verso i sottotipi recettoriali sopra menzionati. In particolare per ciò che concerne il recettore alfa adrenergico (alfa-AR), nostre precedenti ricerche, su analoghi chirali del WB4101, avevano evidenziato che l¿introduzione di un nucleo naftodiossanico o tetraidronaftodiossanico in luogo del anello benzodiossanico e la contemporanea sostituzione del residuo 2,6-dimetossifenilico con uno 2-metossi-1-naftilico incrementano la selettività verso l¿alfa1A-AR (Bioorg. Med. Chem. 12, 4937, 2004). Ricerche più recenti, volte ad approfondire l¿importanza del gruppo 2,6-dimetossifenilico mediante la sostituzione di un metossile con anelli aromatici diversi dal naftalene hanno permesso di ottenere composti selettivi verso l¿alfa1A-AR o l'alfa1D-AR. Da queste nostre indagini è emerso che alcuni di questi antagonisti, tra i quali lo stesso WB4101, agiscono in realtà come agonisti inversi (J. Med. Chem. ¿ 49, 7140, 2006.). Sulla base di questi dati si intende pertanto procedere alla sintesi di derivati unichirali del WB4101, modificati sia a livello dell¿anello benzodiossanico, mediante introduzione di un sostituente arilico o eterociclico, sia nella catena 2,6-dimetossifenossietilica. Per la preparazione di alcuni di questi composti si ricorrerà alla risoluzione classica, da noi sviluppata, dell¿acido 1,4-benzodiossancarbossilico, mentre per altri si farà ricorso ad una sintesi stereospecifica che utilizza come precursori gli enantiomeri R o S del glicerolo acetonide, anch¿essi ottenuti secondo una metodica originale di risoluzione da noi brevettata. Di tutti queste sostanze sarà determinata l¿affinità per i sottotipi alfa-1-AR e per il recettore 5-HT1a e verranno studiate le proprietà conformazionali, nel vuoto ed in acqua, allo scopo determinare le relazioni struttura-affinità e di trarre utili indicazioni per ulteriori sviluppi delle ricerche. Avranno una continuazione anche le ricerche in collaborazione con il Prof. Clementi (Univ. Milano), dopo l¿individuazione (Brit.J.Pharmacol., 124, 1197, 1998) di derivati ammonioetilossistilbenici, antagonisti selettivi per i recettori nicotinici neuronali omomerici alfa-7, e di 2-pirrolidinilmetossiimine, ligandi selettivi per i recettori nicotinici neuronali alfa4beta2. Verranno, in particolare, sintetizzate molecole con sistemi HBA/¿¿¿alternativi rispetto agli eterocicli aromatici presenti nei legandi nicotinici già noti, allo scopo di individuare nuovi nicotinoidi possibilmente potenti e sottotipo selettivi.