Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), o Coxib, sono farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) sviluppati come farmaci più sicuri, relativamente al tratto gastrointestinale, dei FANS tradizionali. Studi clinici prolungati ne hanno evidenziato un significativo rischio cardiovascolare dovuto probabilmente allo sbilanciamento dell'equilibrio prostaciclina (PGI2)-Trombossano (TXA2) prodotti rispettivamente da cellule endoteliali e piastrine. I Coxib bloccherebbero selettivamente la sintesi di PGI2 (vasoprotettiva) favorendo l'attività protrombotica di TXA2.
Evidenze preliminari del nostro laboratorio indicano che alcune molecole, strutturalmente correlate, sono sia inibitori delle COX che antagonisti competitivi del recettore del TXA2 (TP) con attività anti-aterotrombotica. L¿identificazione di molecole che uniscano all'antagonismo TP il profilo farmacologico dei Coxib porterebbe allo sviluppo di una nuova classe di FANS sicuri sia dal punto di vista gastrointestinale che cardiovascolare.
Ci si propone quindi:
- di verificare l'attività di antagonisti TP delle classi di Coxib (e FANS) mediante studi in vitro di attività funzionale e di "binding" radiorecettoriale su preparati vascolari e piastrinici così come su sistemi ricombinanti di omo- ed eterodimeri di TP (TPalfa/TPbeta).
- di identificare prototipi e nuove molecole con duplice attività di antagonisti TP e Coxib.
- di studiare tali composti in modelli sperimentali in vitro ed in vivo atti a dimostrare la presenza di attività di antagonismo TP.
Il progetto mira all'identificazione di una nuova classe di farmaci antiinfiammatori con ridotta gastrolesività (come Coxib) e documentata sicurezza cardiovascolare (come antagonisti TP).