Le proteine G eterotrimeriche trasmettono il segnale di moltissimi recettori per neurotrasmettitori in grado di controllare il differenziamento neuronale e la trasmissione sinaptica. Nei neuroni cerebrali la più abbondante di queste proteine è Go (1,2). Le vie intracellulari che mediano l¿azione di Go e i meccanismi di regolazione di questa proteina G rimangono tuttavia poco noti. Noi abbiamo ottenuto risultati che indicano che Go è in grado di ridurre i livelli della proteina Rap1GAPII, che regola la funzione di Rap1 (2). Tale effetto sembra essere dovuto ad un¿aumentata degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteosoma. É noto che quest¿ultimo svolge un ruolo fondamentale nell¿omeostasi proteica e nelle sue alterazioni (3). Alla luce delle sempre maggiori evidenze che l¿ossido nitrico (NO) e i processi di S-nitrosilazione svolgono un ruolo importante nei neuroni, abbiamo inoltre condotto una serie di esperimenti per studiare gli effetti dell¿NO sulla proteina Go. I risultati ottenuti indicano che nel cervello la subunità alfa di Go è uno dei bersagli dei processi di S-nitrosilazione mediati dall¿NO.
Nell¿ambito dell¿obbiettivo generale di raggiungere una migliore comprensione del ruolo funzionale della proteina Go nel sistema nervoso centrale il progetto propone di studiare gli effetti di Go sull¿omeostasi proteica e il ruolo della S-nitrosilazione mediata dall¿NO nel controllo della funzione di questa proteina G.
Obbiettivi specifici del progetto sono: 1) l¿identificazione dei meccanismi coinvolti nell¿aumentata degradazione di Rap1GAPII indotta da Go; 2) lo studio del ruolo generale di Go nel controllo dell¿omeostasi proteica nei neuroni; 3) lo studio degli effetti della S-nitrosilazione sulla capacità di Go di trasmettere il segnale recettoriale e sulla localizzazione e stabilità della proteina; 4) lo studio della rilevanza della S-nitrosilazione di Go nei processi di funzione, modulazione e plasticità sinaptica.
1. Antonelli V., Bernasconi F., Wong Y.H. e Vallar L. Activation of B-Raf and regulation of the mitogen-activated protein kinase pathway by the Go alpha chain. Mol. Biol. Cell 11: 1129-1142, 2000 (I.F. 9.92)
2. Bernasconi F., Malgaroli A. and Vallar L. Independent regulation of Rap1 and mitogen activated protein kinase by the Go alpha chain. Neurosignals 15: 180-189, 2006 (IF 3,58)
3. Malgaroli A, Vallar L, Zimarino V. Protein homeostasis in neurons and its pathological alterations
Curr Opin Neurobiol 16: 1-5, 2006 (IF 7,93)