Le malattie mitocondriali comprendono numerose sindromi cliniche associate ad anormalità del metabolismo energetico mitocondriale. I differenti fenotipi clinici e biochimici derivano da complessi meccanismi eziopatogenetici la cui comprensione è fondamentale per l'identificazione di nuovi approcci terapeutici. Obiettivo del progetto è rappresentato dalla definizione di eventi molecolari patogeneticamente rilevanti nella patologia mitocondriale umana attraverso l¿integrazione di approcci che includono la valutazione clinica e diagnostica delle sindromi mitocondriali, l'identificazione di mutazioni in geni-malattia noti e la valutazione delle rispettive relazioni con il fenotipo clinico, l'identificazione di nuovi loci e geni per l'ampia gamma di patologie mitocondriali non ancora diagnosticate, l'indagine biochimica e del trascrittomica, la realizzazione di modelli sperimentali per la validazione degli eventi molecolari individuati. In particolare il progetto si focalizzerà sull¿identificazione di nuovi geni nucleari alla base della sindrome da caratterizzate da difetti dell'integrità qualitatitava e quantitativa del mtDNA: deplezioni del mtDNA (dopo analisi dei geni noti: TK2, DGK, POLG1, SUCLA2 e MPV17), e delezioni multiple autosomiche dominanti e recessive negative all¿analisi di POLG1, POLG2, ANT1 e Twinkle. L'identificazione di nuovi loci malattia sarà effettuata mediante analisi di linkage in famiglie già selezionate e/o mediante analisi di complementazione basate su trasferimento cromosomico e tecniche affini, e successiva ricerca di geni candidati, anche mediante nuovi tools bioinformatici quali l¿algoritmo Maestro (Nat. Genet., 2006). La patogenicità di mutazioni nei geni identificati e i meccanismi molecolari alla base della mitocondriopatia e del fenotipo saranno analizzate mediante la creazione di modelli a complessità crescente, comprendenti colture cellulari, organismi eucarioti semplici come Saccaromyces cerevisiae e in modelli murini.