Destino dell'IGF-IR, progressione tumorale e individuazione di nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici
Progetto L¿alterazione dell¿espressione dell¿IGF-IR sembra essere coinvolta nell¿eziopatogenesi di alcune neoplasie, come il carcinoma della prostata, del colon, della mammella. Nostri recenti risultati hanno permesso di dimostrare che in linee cellulari di carcinoma polmonare e in espianti di tessuto polmonare neoplastico si assiste ad un aumento significativo dell¿espressione dell¿IGF-IR. L¿insieme di tali evidenze rafforza l¿ipotesi che l¿IGF-IR possa svolgere un fondamentale ruolo nel mantenimento del fenotipo maligno. Attualmente, non sono del tutto chiari i meccanismi responsabili di tale sovraespressione e si ritiene che possano essere ascrivibile ad alterazione dei meccanismi responsabili della sua internalizzazione/degradazione. I nostri studi hanno anche dimostrato che l¿IGF-IR viene ubiquitinato in seguito ad attivazione. Tale modificazione ne determina la degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteasoma in linee cellulari tumorali e in espianti di tessuto polmonare tumorale umano, mentre nei corrispondenti espianti di tessuto sano l¿IGF-IR viene degradato nel lisosoma. Questi risultati ci permettono di ipotizzare che il destino di tale recettore si modifichi nel corso del differenziamento cellulare passando dalla via del lisosoma nella cellula differenziata sana alla via del proteasoma nella cellula dedifferenziata tumorale. Con saggi biochimici e di immunomicroscopia confocale ci proponiamo di caratterizzare, nelle cellule sane e neoplastiche, le vie di internalizzazione dell¿IGF-IR. Ciò ci permetterà anche di identificare quali siano i fattori molecolari responsabili dei due diversi destini. Per approfondire l¿ipotesi del ruolo del differenziamento cellulare sulla via degradativa dell¿IGF-IR caratterizzeremo il destino di tale recettore anche in cellule indifferenziate. Inoltre, studieremo il ruolo di farmaci in grado di modulare l¿attività di IGF-IR (Ab specifici e inibitori specifici) sui meccanismi responsabili della sua degradazione.