L¿inibizione del proteosoma, complesso multicatalitico citoplasmatico deputato alla degradazione delle proteine intracellulari, può provocare l¿apoptosi delle cellule neoplastiche. In particolare il nostro laboratorio ha dimostrato che l¿inibitore del proteosoma PSI é citotossico a concentrazioni nanomolari sulla maggior parte delle leucemie mieloidi (Soligo et al., 2001, Servida et al., 2005). PSI induce apoptosi nelle cellule tumorali, come dimostrato dalla frammentazione del DNA, dal cleavage di PARP e di b-catenin e dalla modulazione dell¿espressione delle proteine della famiglia di Bcl-2. Inoltre PSI é significativamente meno tossico sui progenitori CD34+ normali che su quelli patologici. FLT3, recettore tirosin chinasi di classe III coinvolta nel mantenimento, nella proliferazione e differenziamento dell`emopoiesi e costitutivamente attivata in circa il 30% delle LMA, si associa a caratteristiche di attiva proliferazione ed a cattiva prognosi. Il proteosoma sembra essere coinvolto nella regolazione dell¿espressione di FLT3 (L.J. Robinson et al, Blood, 2004). Sulla base di questi dati, ci proponiamo di studiare l¿effetto di PSI da solo o in associazione con inibitori di FLT3 e di anticorpi anti FLT3) sui progenitori midollari CD34+ di pazienti affetti da LMA FLT3 wt o mutata. E¿ stata effettuata nel nostro laboratorio l¿analisi mutazionale di FLT3 in PCR su 8 pazienti affetti da LMA: 2 casi sono risultati mutati per FLT3. In tutti questi casi le cellule progenitrici CD34+ sono risultate estremamente sensibili all¿inibitore di proteosoma PSI indipendentemente dal genotipo. Ci proponiamo quindi di ampliare la casistica e di testare il maggior numero dei succitati farmaci al fine di indagarne gli effetti in combinazione con PSI sulle LMA. Inoltre sono già in corso studi di farmacocinetica di PSI in modelli murini. Obiettivo finale è quello di sviluppare nuove strategie terapeutiche per questa sottoclasse di LMA a cattiva prognosi.