Geni bersaglio di PCB coinvolti nello sviluppo cerebrale e nella differenziazione sessuale del cervello
Progetto I bifenili policlorurati (PCB), agenti chimici ampiamente distribuiti nell'ambiente, alterano importanti funzioni ormono-dipendenti in molte specie animali e nell'uomo. Spiccata lipofilia e lunga emivita ne permettono l¿accumulo nel tessuto adiposo e nel latte materno: attraverso la mobilizzazione delle riserve lipidiche durante la gestazione e l'allattamento i PCB influenzano il periodo dello sviluppo inducendo alterazioni neuro-comportamentali o riproduttive. Gli steroidi sessuali (testosterone e suoi metaboliti) influenzano infatti il cervello e il sistema neuro-endocrino durante il periodo neonatale/perinatale, generando un dimorfismo morfologico e funzionale. Scopo del progetto, che prevede studi in vivo e in vitro è di stabilire se i PCB in uno stadio precoce dello sviluppo alterino i normali processi di maturazione e differenziamento sessuale che si realizzano nel SNC al termine della gestazione. In vivo si valuterà (Real-Time PCR) se un'esposizione precoce e prolungata (concepimento-svezzamento) ad una miscela ricostituita di PCB alteri nel ratto l¿espressione ipotalamica (in feti, neonati e adulti di entrambi i sessi) degli enzimi del metabolismo del testosterone (aromatasi e 5alfa-riduttasi 1 e 2) e dei recettori deputati all¿azione ormonale (androgenici, estrogenici alfa e beta) e, per quanto riguarda l'aromatasi, l'uso alternativo dei diversi sottotipi di esone I alla base dell'espressione tessuto-specifica dell'enzima. Si stabilirà la tossicità sull¿apparato riproduttivo valutando la funzionalità dell'asse gonadico (pubertà, ciclicità ovarica, livelli di ormoni sessuali e gonadotropine). In vitro si valuterà: 1) la capacità dei PCB di influenzare i processi differenziativi di cellule staminali totipotenti verso neuroni o cellule gliali e l'espressione di enzimi e recettori degli steroidi sessuali durante tale processo; 2) l¿azione agonista/antagonista della miscela di PCB sui recettori degli ormoni steroidei (sistema reporter accoppiato a luciferasi).