Presupposti. L¿acido retinoico (RA), il derivato biologicamente attivo della vitamina A, è essenziale per la regolazione della normale crescita ed il differenziamento delle cellule epiteliali. Per questo motivo i retinoidi naturali sono stati studiati per un possible utilizzo in campo chemopreventivo e per il trattamento di tumori. Le cellule di tumori comuni, seno, prostata, polmone e colon sono spesso resistenti all¿acido retinoico. Descrizione. La resistenza a RA è stata ricondotta al silenziamento di uno dei recettori per RA, RARB2, dovuta ad alterazioni epigenetiche come le modificazioni aberranti degli istoni e l¿ipermetilazione del DNA. RARB2 è un potente oncosoppressore. La perdita di RARB2 è concomitante all¿acquisizione di fenotipi tumorali, inclusi fenotipi particolarmente precoci di trasformazione epiteliale.
Obiettivo della ricerca. Obiettivo di questo studio e¿ quello di investigare: 1) Perché RARB2 è suscettibile ad essere epigeneticamente silenziato. Poiche¿ una compromissione dell¿integrazione del segnale RA da parte del recettore RARA porta al silenziamento di RARB2 ed allo sviluppo di resistenza a RA, pianifichiamo di utilizzare la tecnica di ¿RNA interference¿ per downregolare a) geni coinvolti nel metabolismo/omeostasi di RA e b) geni indispensabili per l¿espressione di RARA e verificare l¿effetto sul silenziamento di RARB2. Questi studi getteranno le basi per identificare fattori che in vivo possano influenzare i livelli intracellulari di RA, come polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo/omeostasi di RA. 2) Perché la riattivazione di RARB2 mediante l¿utilizzo della stessa combinazione di farmaci rimodellanti la cromatina sia più facile da ottenere in alcune cellule di carcinoma rispetto ad altre con lo stesso istotipo. Fattori come lo stato epigenetico di RARB2 in differenti linee cellulari e/o il livello di proteine specifiche deputate alla regolazione di RARB2 od al trasporto di RA possono essere la causa di questa diversa capacità di risposta. Pianifichiamo di verificare se specifiche modificazioni degli istoni e cambiamenti nello stato di ipermetilazione del DNA così come il livello di proteine specifiche possano influenzare la capacità di riattivare RARB2 silenziato. Questa informazione sarà utile per migliorare terapie basate sulla riattivazione di RARB2.