Studi sul meccanismo di azione di chinolizidinil- e chinolizidinil-alchil-derivati di 4 ammino-chinoline ad elevata attività antimalarica.
Progetto La mancanza di terapie adeguate sta causando un aumento di morbidità e mortalità per malaria nel mondo. Questo dipende sia dalla scarsità di farmaci efficaci per la diffusione di ceppi di P. falciparum (Pf) resistenti ai comuni antimalarici, sia per l¿inadeguatezza delle risorse economiche e sanitarie a disposizione delle popolazioni colpite. C¿è quindi necessità urgente di nuovi farmaci efficaci, a basso costo, da usare in protocolli di terapia combinata, come suggerito da OMS. Clorochina (CQ) è una 4-amminochinolina molto economica e poco tossica, ma oggi poco utilizzabile per il diffondersi della farmaco-resistenza. Tuttavia, il meccanismo di resistenza (minor concentrazione di CQ nel sito attivo) è scorrelato dal meccanismo di azione (inibizione della detossificazione dell¿eme emoglobinico) e questo rende le 4-amminochinoline ancora interessanti come potenziali antimalarici.
In collaborazione con la prof. A. Sparatore dell¿Istituto di Chimica Farmaceutica, sono stati brevettati una serie di chinolizidinil- e chinolizidinil-alkyl-derivati delle 4 ammino-chinoline che si sono dimostrati molto attivi in vitro contro ceppi di Pf, CQ-resistenti. Tre di questi (AM1, AP4a e AP4b) inibiscono al 100% la parassitemia nel modello murino di malaria da P. berghei. Non sono molecole tossiche su cellule normali in vitro (Sparatore et al 2005 Bioorg Med Chem. 15;13:5338) e per questo sono state scelte come ¿lead compounds¿ per ulteriori studi farmacologici (ADME).
Nell¿ambito del FIRST ci occuperemo di: 1- studio del meccanismo di azione di questi composti. Mediante un metodo spettrofotometrico, quantitativo, da noi messo a punto e chiamato BHIA (beta-haematin inhibitory activity, Parapini et al Exp.Parasitol. 2000) verificheremo se AM1, AP4a e AP4b interferiscono con il metabolismo dell¿eme durante la fase ematica del ciclo di Pf, come dimostrato per CQ, calcoleremo la costante di legame all¿eme e la capacità di inibire la reazioni perossidative eme-dipendenti; 2- studio sulla possibilità di utilizzo di qs composti in terapia combinata. Verranno condotte prove in vitro di efficacia su Pf di AM1, AP4a e AP4b in associazione con antimalarici noti, quali derivati di artemisinina o inibitori dei folati, per stabilire l¿effetto sinergico o antagonista della combinazione mediante l¿analisi degli isobologrammi.