Fattori farmacogenetici e farmacocinetici nella terapia con L-DOPA in pazienti parkinsoniani
Progetto La levodopa rimane il principale agente terapeutico nel trattamento del morbo di Parkinson, malattia caratterizzata da una
perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della sostanza nera: produce i suoi effetti attraversando la barriera ematoencefalica (BEE) grazie ad un sistema di trasporto attivo e nel tessuto cerebrale viene decarbossilata a dopamina nelle terminazioni presinaptiche dei neuroni striatali. Uno dei problemi della terapia con levodopa è la progressiva riduzione del miglioramento motorio con la comparsa di fluttuazioni della risposta nella terapia a lungo termine. Le ragioni di questa variabilità sono multifattoriali, farmacocinetiche e farmacodinamiche. Dopo somministrazione di L-DOPA+inibitore delle decarbossilasi periferiche, la maggiore via di metabolismo è quella delle COMT a formare 3-O-metildopa (3-OMD) che ha una semivita assai più lunga della L-DOPA e può accumularsi durante la terapia cronica. Questa via metabolica è controllata geneticamente e l'attività delle COMT è molto variabile tra i pazienti. Dato che la 3-OMD è anch'essa un aminoacido può competere con la L-DOPA per il trasportatore a livello della BEE riducendo la capacità della levodopa di penetrare nel cervello e produrre i suoi effetti. L'espressione della proteina di trasporto, una p-glicoproteina, è regolata dal gene MDR-1: l'attività del trasportatore può quindi essere un'ulteriore fonte di variabilità. Una ridotta permeazione della L-DOPA nel tessuto cerebrale può infatti dipendere da alti livelli di 3-OMD o da una bassa attività del trasportatore o da una loro combinazione. Non vi sono studi che abbiano investigato sia i fattori farmacocinetici e quelli farmacogenomici. Scopo è valutare in una adeguata popolazione di pazienti le concentrazioni di L-DOPA e dei suoi metaboliti, specie quelli O-metilati, ed i polimorfismi genetici delle COMT e del MDR-1. E determinare mediante un test farmacodinamico/farmacocinetico il rispettivo ruolo di questi due fattori.