CORRELAZIONE TRA ESPRESSIONE GENICA, GRADO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DELLA LESIONE FOCALE PRENEOPLASTICA E NEOPLASTICA, INSORTA IN CIRROSI, ANALIZZANDO I GENI COINVOLTI NELLO STRESS OSSIDATIVO E NEL METABOLISMO DEL FERRO
Progetto Il sovraccarico di ferro è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di neoplasie, tra cui l¿epatocarcinoma, la terza causa di morte cancro-correlata. Pazienti con emocromatosi ereditaria, hanno un maggior rischio di sviluppare epatocarcinoma e altre neoplasie. Recentemente abbiamo descritto una associazione tra mutazioni del gene per l¿emocromatosi (gene HFE) e virus epatitici in pazienti con epatocarcinoma. Il meccanismo ipotizzato nella carcinogenesi indotta da ferro coinvolgerebbe lo stress ossidativo. Sebbene sia noto che la ferrodeplezione inibisca la crescita di cellule tumorali e che proteine coinvolte nel metabolismo del ferro regolino il ciclo cellulare, gli esatti meccanismi che sostengono la cancerogenesi rimangono sconosciuti. Il trattamento con ferro induce proliferazione in cellule tumorali epatiche similmente alla stimolazione con fattori di crescita, l¿aumentata proliferazione da ferro si associa ad alterata espressione di Mdm2, una ubiquitina ligasi che diminuisce l¿espressione e l¿attivita¿ di p53, oncosoppressore che gioca un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare, e di altri geni legati a p53 e coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare. Varianti funzionali di Mdm2 sono state associate ad un aumentato rischio di neoplasia. Questo meccanismo potrebbe quindi essere implicato nella proliferazione delle cellule neoplastiche, nella loro resistenza all¿apoptosi e a maggior suscettibilità allo stress ossidativo.
Obiettivi
1) Determinazione, mediante microarrays di geni coinvolti in ciclo cellulare/apoptosi/ proliferazione/ angiogenesi regolati dallo stato del ferro in epatociti immortalizzati.
2) Effetto dello stato del ferro sull¿espressione dei geni identificati in campioni bioptici di pazienti con e senza epatocarcinoma e sovraccarico marziale.
3) Interazione tra fattori ambientali e genetici nella regolazione dello stato ossidoriduttivo della cellula in pazienti con epatocarcinoma e sovraccarico di ferro