Data di Pubblicazione:
2022
Citazione:
HES CELLS TO STUDY EARLY NEURODEVELOPMENT IN HUNTINGTON'S DISEASE / S. Brocchetti ; tutor: E. Cattaneo ; coordinator of the phd school: M. Kater. Dipartimento di Bioscienze, 2022 Jan 13. 34. ciclo, Anno Accademico 2021.
Abstract:
La Corea di Huntington (MH) è una malattia neurodegenerativa genetica causata dall’espansione del tratto CAG nel gene codificante la proteina Huntingtina (HTT). La morte progressiva di specifici neuroni GABAergici striatali, chiamati Medium Spiny Neurons (MSNs) è responsabile delle disfunzioni motorie, cognitive e psichiatriche dei pazienti MH. Numerosi studi stanno evidenziando le cruciali funzioni dell'HTT durante le prime fasi dello sviluppo, sostenendo la presenza di una componente evolutiva della MH.
Abbiamo quindi impiegato la serie isogenica di linee hES RUES2 HD per studiare gli effetti di diverse lunghezze CAG patologiche in un background genetico costante.
Innanzitutto, esponendo la linea RUES2 al differenziamento telencefalico ventrale abbiamo osservato la propensione a differenziare verso l'eminenza gangliare mediale (MGE). Inoltre, la linea HD risulta incapace di acquisire un destino MGE. Queste linee inoltre ricapitolano fenotipi HD noti, come la ridotta espressione di BDNF e NEUROD1 e una maggiore scissione della proteina sinaptica N-cadherina. In particolare, è risultato alterato il passaggio dalla pluripotenza al destino neuroectodermico; poiché, le linee HD mostrano una persistente espressione di OCT4 insieme a ridotti livelli del marker neuroectodermico PAX6.
Considerando il ruolo fondamentale delle proteine dei gruppi Polycomb (PcG) nella regolazione dell'identità cellulare e del differenziamento, abbiamo caratterizzato questi complessi nel nostro sistema cellulare. Sono emerse differenze nel numero e nella dimensione delle strutture tridimensionali dei PcG tra la linea controllo e HD, suggerendo un potenziale legame tra la proteina HTT e questi complessi epigenetici. Inoltre, le linee HD RUES2 presentano un’alterazione anche a livello della modificazione istonica H3K9me3 durante il differenziamento. In conclusione, questi dati preliminari hanno evidenziato modificazioni nella regolazione dell'eterocromatina costitutiva e facoltativa, suggerendo un possibile coinvolgimento della proteina HTT nella regolazione epigenetica. Questa ipotesi sarà ulteriormente verificata mediante analisi ChIP-seq, per identificare geni bersaglio la cui espressione potrebbe essere alterata durante le prime fasi dello sviluppo neurale.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Elenco autori:
S. Brocchetti
Link alla scheda completa: