Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
DRUG-MEDIATED NFIX INHIBITION AS A NEW THERAPY FOR MUSCULAR DYSTROPHIES / G. Angelini ; tutor: G. Messina ; coordinator: M. Kater. Dipartimento di Bioscienze, 2021 May 28. 33. ciclo, Anno Accademico 2020.
Abstract:
Le distrofie muscolari (DM) sono un gruppo di miopatie monogeniche ancora incurabili, caratterizzate da una progressiva degenerazione del muscolo scheletrico, da complicazioni respiratorie e cardiache, e morte prematura. Le miofibre distrofiche sono molto fragili a causa di mutazioni nel Complesso Distrofina-Glicoproteina (DGC), che fornisce un supporto fisico alla contrazione muscolare. Per via di queste mutazioni, nei muscoli distrofici si verificano cicli continui di degenerazione/rigenerazione delle miofibre, i quali causano progressivamente un esaurimento delle cellule satelliti, le cellule staminali muscolari scheletriche, e la perdita del tessuto muscolare scheletrico.
I topi distrofici geneticamente privi del fattore di trascrizione Nfix, cruciale per il passaggio dalla miogenesi embrionale a quella fetale, presentano miglioramenti morfologici e funzionali della malattia. Ciò è dovuto al rallentamento della rigenerazione muscolare e ad uno cambiamento fenotipico delle miofibre verso un metabolismo più ossidative in assenza di Nfix.
Recentemente, nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato che la via di segnalazione delle MAPK (MEK/ERK) modula positivamente i livelli di Nfix sia nei miooblasti fetali in vitro che nei feti in vivo, suggerendo una possibile via verso un'inibizione farmacologica indiretta di Nfix in un contesto distrofico.
In questo progetto di ricerca, abbiamo dimostrato che tale regolazione è conservata anche nei mioblasti postnatali. Infatti, il trattamento cronico di topi Sgca null adulti con due MEK-inibitori usati in clinica, Trametinib e Selumetinib, ogni giorno per 14 giorni tramite sonda gastrica orale, provoca una diminuzione dei livelli delle proteine pERK e Nfix nei muscoli scheletrici distrofici. L'espressione del gene Nfix nel muscolo trattato non cambia, indicando il coinvolgimento di meccanismi di regolazione post-traduzionali piuttosto che trascrizionali. Questa riduzione di Nfix non è ancora sufficiente tuttavia a garantire un miglioramento morfologico dei muscoli distrofici, i quali presentano miofibre più piccole, necrosi più alta e, inaspettatamente, delle calcificazioni in seguito a trattamento con alte dosi dei farmaci. Ciononostante, i muscoli trattati con Trametinib e Selumetinib presentano un numero più alto di miofibre con un metabolismo ossidativo, il quale protegge dai danni distrofici.
Il nostro studio dimostra che Nfix è modulato dal pathway di MEK/ERK nei muscoli distrofici postnatali in vivo, facendo luce sulla rete di regolazione alla base di questo fattore di trascrizione così importante nelle MD. Combinare la somministrazione dei MEK-inibitori con altri farmaci e/o un approccio di nutrigenomica da poco sviluppato nel nostro laboratorio, che agisce sulle calcificazioni, potrebbe portare a miglioramenti nel protocollo di trattamento, ponendo le basi ad un approccio combinato per affrontare tali malattie così eterogenee.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
muscular dystrophy; nfix; muscle; mapk pathway; muscle
Elenco autori:
G. Angelini
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