IN VITRO AND IN VIVO MODELLING OF CORNELIA DE LANGE SYNDROME CAUSATIVE MUTATIONS: WNT ACTIVATION AS A POSSIBLE THERAPEUTIC APPROACH
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
IN VITRO AND IN VIVO MODELLING OF CORNELIA DE LANGE SYNDROME CAUSATIVE MUTATIONS: WNT ACTIVATION AS A POSSIBLE THERAPEUTIC APPROACH / P. Grazioli ; coordinatore del dottorato: M. Samaja ; tutor: V. Massa ; co-tutor: R. Maggi. Dipartimento di Scienze della Salute, 2021 Mar 26. 33. ciclo, Anno Accademico 2020. [10.13130/grazioli-paolo_phd2021-03-26].
Abstract:
La sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una rara malattia genetica che colpisce ogni distretto del corpo, compreso il sistema nervoso centrale, causando un ritardo variabile del neurosviluppo. Le malformazioni causate da questa sindrome derivano da mutazioni a carico di geni del complesso delle coesine (complesso proteico coinvolto nel controllo della coesione dei cromatidi fratelli) e da un’alterata regolazione di pathway molecolari durante lo sviluppo, tra cui il pathway canonico di WNT, che risulta essere meno attivo.
Al fine di osservare un miglioramento del fenotipo, ho indagato i potenziali effetti positivi dell’utilizzo di cloruro di litio come attivatore del pathway canonico di WNT, avvalendomi di due modelli differenti: cellule staminali pluripotenti indotte di origine umana (hiPSCs) e Drosophila melanogaster.
Per simulare un’aploinsufficienza delle coesine, le hiPSCs differenziate in precursori neurali (hNPC), sono state trattate con uno specifico inibitore della proteina HDAC8, nota per essere implicata nella patogenesi della CdLS. Dopo essere state trattate con cloruro di litio, queste cellule hanno mostrato una migliorata capacità di differenziamento attraverso il lineage neuronale.
Esemplari adulti di Drosophila melanogaster portatori di un allele loss-of-function a carico di un gene delle coesine, dopo essere stati allevati su cibo supplementato con litio come attivatore del pathway canonico di WNT, hanno mostrato un recupero statisticamente significativo della morfologia dei mushroom bodies, una struttura del sistema nervoso centrale importante per l'apprendimento olfattivo e la memoria.
I risultati derivanti da questo progetto di dottorato supportano ulteriormente l’ipotesi che una perturbazione del pathway canonico di WNT, causato da mutazioni a carico delle coesine, giochi un ruolo centrale nell’eziopatogenesi della CdLS. Questa teoria è corroborata dal recupero consistente del fenotipo nei modelli sperimentali grazie alla somministrazione di cloruro di litio e apre la strada a possibili strategie terapeutiche, fortemente necessarie per la CdLS.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
Cornelia de Lange Syndrome; Drosophila melanogaster; hiPSCs; Lithium; Neurodevelopment; WNT pathway
Elenco autori:
P. Grazioli
Link alla scheda completa: