MOLECULAR MECHANISMS OF THE SEXUALLY DIMORPHIC INFLAMMATORY RESPONSE INDUCED BYNEURODEGENERATIVE SIGNALS
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
MOLECULAR MECHANISMS OF THE SEXUALLY DIMORPHIC INFLAMMATORY RESPONSE INDUCED BYNEURODEGENERATIVE SIGNALS / F. Mornata ; tutor: A. C. Maggi ; co-tutor: E. Vegeto ; coordinatore: A. L. Catapano. Università degli Studi di Milano, 2021 Feb 16. 33. ciclo, Anno Accademico 2020.
Abstract:
La malattia di Parkinson (PD) è una patologia neurodegenerativa progressiva, caratterizzata da sintomi motori causati da diversi meccanismi patogenetici tra i quali rivestono un ruolo chiave un’eccesiva risposta immunitaria innata e fenomeni associati alla neuroinfiammazione. La malattia di Parkinson presenta un dimorfismo sessuale: gli uomini, infatti, sono più colpiti delle donne; questo effetto è stato associato, per lo meno in parte, con le azioni neuro protettive ed antiinfiammatorie degli estrogeni. Nuove ipotesi sembrano indicare che la malattia inizi a livello del sistema nervoso enterico e si propaghi nel sistema nervoso centrale soltanto nelle fasi finali.
L’ipotesi su cui si basa il mio lavoro è quella che il dimorfismo sessuale osservato nel PD sia causato dalla diversa abilità dei macrofagi dei due sessi di compiere azioni infiammatorie e neuromodulatorie, determinando così il dimorfismo sessuale osservato nell’onset e nella progressione della patologia. Lo scopo della mia ricerca è di studiare l’intensità con cui molecole neurotossiche, che sono tipicamente associate al PD, o segnali generati dai neuroni in risposta a queste, possano modulare le funzionalità dei macrofagi ed indurre risposte di tipo immunitario, metabolico e conto lo stress ossidativo che influenzino la progressione della malattia. In aggiunta, il mio obiettivo è valutare anche se queste specifiche funzioni possano essere differenti in macrofagi isolati da animali maschi e femmine.
Nel laboratorio in cui ho svolto la mia tesi di Dottorato, erano disponibili animali reporter per valutare l’attività trascrizionale di NRF2 e NFkB, due fattori di trascrizione strettamente coinvolti nelle risposte antiossidanti ed infiammatorie, rispettivamente.
Colture primarie di macrofagi peritoneali ottenuti da questi animali hanno permesso di mettere in luce le funzioni di NRF2, e non NFkB, nei macrofagi in risposta a molecole neurotossiche ed ossidanti, quali MPP+ e tBHQ.
Inoltre, ho osservato che l’attivazione di NRF2 permette ai macrofagi di acquisire un fenotipo immunitario positivo, ottenuto grazie a cambiamenti nel metabolismo cellulare e nelle funzioni infiammatorie, simulate tramite trattamento con LPS.
Soprattutto ho osservato come l’attivazione e la funzione sia di NRF2 che di NFkB sono sessualmente diverse nei macrofagi. Infatti, l’attività trascrizionale di NRF2 e l’espressione dei suoi geni target sono indotti a livelli più alti da stimoli attivanti NRF2 nei macrofagi isolati da animali femmina. In aggiunta, l’attivazione di NRF2 si correla anche ad una più forte risposta antinfiammatoria in seguito a trattamento con LPS nelle cellule isolate da animali femmina. D’altra parte, l’attivazione di NFkB e l’espressione di citochine pro- infiammatorie, quali IL-1b, IL-6 e TNFa, è maggiore in maschi trattati con LPS rispetto alle femmine.
Avendo dimostrato il ruolo chiave di NRF2 nella reattività dei macrofagi in maniera sesso-specifica, questi risultati suggeriscono possibili meccanismi molecolari e cellulari che spiegano le differenze di sesso nell’onset e nella progessione della malattia di Parkinson.
Nel complesso questi risultati dimostrano che l’attivazione di NRF2 è in grado di reindirizzare la risposta metabolica, immunitaria e proliferativa di macrofagi peritoneali in risposta a stimoli infiammatori, in maniera sesso-specifica, con rilevanti conseguenze nelle patologie caratterizzate da una risposta infiammatoria squilibrata, come le malattie neurodegenerative.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Elenco autori:
F. Mornata
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