RELATIONSHIP BETWEEN PLASMA LEVELS OF PCSK9, VASCULAR EVENTS AND MARKERS OF SUBCLINICAL ATHEROSCLEROSIS AND INFLAMMATION
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
RELATIONSHIP BETWEEN PLASMA LEVELS OF PCSK9, VASCULAR EVENTS AND MARKERS OF SUBCLINICAL ATHEROSCLEROSIS AND INFLAMMATION / D. Coggi ; tutor: D. Baldassarre ; supervisore: D. Baldassarre ; coordinatore: A. L. Catapano. Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, 2021 Feb 16. 33. ciclo, Anno Accademico 2020.
Abstract:
Contesto e scopo: La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), uno dei principali regolatori del metabolismo del recettore delle LDL, è stata associata allo sviluppo di aterosclerosi. Diversi studi hanno confermato tale associazione attraverso vie lipidiche e non lipidiche. Tuttavia, le relazioni dirette tra PCSK9 circolante e marcatori di aterosclerosi subclinica e clinica sono ancora da chiarire. Pertanto, abbiamo valutato le relazioni tra i livelli plasmatici di PCSK9 ed alcuni indici di aterosclerosi subclinica (marcatori di imaging) e clinica (eventi vascolari; EV). Un altro obiettivo è stato l'identificazione dei determinanti indipendenti di PCSK9, con particolare attenzione ai lipidi e ai biomarcatori infiammatori. Infine, abbiamo anche valutato la relazione tra alcuni marcatori di imaging e quattro SNPs del gene PCSK9, noti per essere associati alla presenza di bassi livelli di colesterolo LDL. Per validare i risultati ottenuti in quest’ultima parte, le analisi genetiche sono state replicate in una coorte indipendente reclutata nel Regno Unito (UK).
Metodi: Lo studio è stato realizzato sfruttando le banche dati, biobanche e la banca di immagini dello studio IMPROVE. 3,703 soggetti europei (54-79 anni; 48% uomini), privi di EV al basale e definiti ad alto rischio per la presenza di almeno tre fattori di rischio vascolare, sono stati reclutati e seguiti per 36 mesi. PCSK9 è stata misurata tramite ELISA e trasformata in logaritmo prima delle analisi. I marcatori di imaging convenzionali [spessore medio-intimale carotideo (cIMT, dall’inglese intima-media thickness) e dimensione della placca carotidea] ed emergenti [cambiamento di cIMT nel tempo, ecolucenza dello spessore del complesso medio intimale della carotide comune misurato in zone libere da placca (PF CC-IMTmean), ecolucenza della placca più grande rilevata in tutto l'albero carotideo e punteggio di calcio carotideo (cCS, dall’inglese carotid calcium score)] sono stati misurati su scansioni ultrasonografiche conservate nella banca di immagini. In particolare, l'ecolucenza è stata misurata in termini di mediana della scala dei grigi (GSM, dall’inglese grey scale median) della distribuzione dei pixel di una specifica regione d’interesse, mentre il cCS è stato calcolato come somma delle lunghezze dei coni d’ombra acustici generati dal calcio all'interno delle placche carotidee. I lipidi sono stati misurati con metodi enzimatici (ad eccezione del colesterolo LDL che è stato calcolato con la formula di Friedewald). Tra i marcatori infiammatori, la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-PCR) è stata misurata con la turbidimetria, mentre il conteggio dei globuli bianchi (WBC, dall’inglese white blood cells) e la formula leucocitaria sono stati misurati localmente. Tutti i soggetti dello studio IMPROVE e della coorte UK (n=22,179; 48 % uomini) sono stati genotipizzati.
Risultati: Nell'analisi univariata, PCSK9 correlava positivamente con colesterolo totale, LDL e HDL e con trigliceridi e basofili (tutte le p <0.0001), mentre correlava negativamente con neutrofili ed eosinofili (entrambe le p=0.04). Le correlazioni positive osservate con hs-PCR e con il conteggio dei WBC erano solo vicine alla significatività statistica (p=0.060 e 0.064, rispettivamente). Le terapie con fibrati o statine (positivamente; entrambe le p <0.0001), così come sesso maschile e storia familiare di diabete (negativamente; entrambe le p <0.05) erano i predittori indipendenti più forti dei livelli plasmatici di PCSK9. Nell'analisi non aggiustata, si osservava una correlazione negativa tra PCSK9 e variabili basali di cIMT (IMTmean, IMTmax, IMTmean-max, e PF CC-IMTmean), una correlazione negativa tra PCSK9 e la variazione di cIMT nel tempo (Faste
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
PCSK9; subclinical atherosclerosis; clinical atherosclerosis; vascular events; inflammation; ultrasonography; imaging markers; extracranial carotid arteries; genetic polymorphisms
Elenco autori:
D. Coggi
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