OXIDIZED LDL/CD36/PPARΓ CIRCUITRY IS A TRIGGER OF ADIPOGENESIS IN ARRHYTHMOGENIC CARDIOMYOPATHY.
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
OXIDIZED LDL/CD36/PPARΓ CIRCUITRY IS A TRIGGER OF ADIPOGENESIS IN ARRHYTHMOGENIC CARDIOMYOPATHY / I. Stadiotti ; tutor: M. Camera ; co-tutor: G. Pompilio ; coordinator: A. L. Catapano. Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, 2021 Jan 13. 33. ciclo, Anno Accademico 2020.
Abstract:
Razionale e ipotesi. La Cardiomiopatia Aritmogena (ACM) è una patologia cardiaca caratterizzata da sostituzione fibro-adiposa del miocardio ventricolare e aritmie maligne. Nonostante sia geneticamente determinata, soprattutto da mutazioni in geni desmosomiali (ad esempio mutazioni in PKP2), i fenotipi clinici ACM sono altamente variabili e i meccanismi molecolari alla base della variabilità fenotipica non sono del tutto noti. Abbiamo ipotizzato che le lipoproteine a bassa densità ossidate (oxLDL), agendo sul recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARγ), il principale regolatore del processo adipogenico nell’ACM, possano contribuire alla patogenesi della malattia.
Metodi e risultati. I pazienti ACM hanno mostrato un’elevata concentrazione plasmatica di oxLDL rispetto a controlli sani (HC) matchati per sesso, età e fattori di rischio cardiovascolari, e rispetto a loro famigliari portatori della stessa mutazione causativa ma asintomatici. Inoltre, abbiamo ottenuto una maggiore perossidazione lipidica nel tessuto cardiaco di pazienti ACM rispetto a HC.
Utilizzando come modelli in vitro cellule mesenchimali stromali cardiache ottenute da pazienti e cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte, abbiamo dimostrato che le oxLDL e il loro componente acido 13-idrossi-octadecadienoico (13HODE) sono cofattori di adipogenesi nell’ACM. Dal punto di vista meccanicistico, l’aumento dell’accumulo lipidico dipende dall’internalizzazione di oxLDL nelle cellule attraverso il recettore CD36, provocando l’aumento di PPARγ.
Inducendo l’aumento delle oxLDL plasmatiche nel modello murino ACM eterozigote knock-out per Pkp2, attraverso una dieta ad alto contenuto di grassi e colesterolo, abbiamo confermato in vivo l’effetto del metabolismo dei lipidi ossidati sull’adipogenesi cardiaca e disfunzione ventricolare. Il trattamento con atorvastatina, invece, ha prevenuto questi fenotipi.
Alti livelli plasmatici di oxLDL predicono un fenotipo clinico severo, in termini di infiltrazione adiposa, disfunzione ventricolare e rischio di eventi aritmici maggiori, nei pazienti ACM.
Conclusioni. Il ruolo dei lipidi ossidati nell’adipogenesi ACM, come dimostrato in vitro, in vivo e sui pazienti, rappresenta un nuovo meccanismo di patogenesi, rilevante per la stratificazione del rischio dei pazienti e per nuove strategie farmacologiche.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
arrhythmogenic cardiomyopathy; oxidized LDL; adipogenesis
Elenco autori:
I. Stadiotti
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