EXPLORATION OF THE CHEMICAL SPACE: DIVERSITY-ORIENTED AND CHEMOENZYMATIC APPROACHES
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2020
Citazione:
EXPLORATION OF THE CHEMICAL SPACE: DIVERSITY-ORIENTED AND CHEMOENZYMATIC APPROACHES / E. Bonandi ; tutor: D. Passarella ; coordinatore del corso di dottorato: E. Licandro. DIPARTIMENTO DI CHIMICA, 2020 Jan 28. 32. ciclo, Anno Accademico 2019. [10.13130/bonandi-elisa_phd2020-01-28].
Abstract:
La seguente dissertazione è un riassunto di un progetto di dottorato della durata di tre anni, condotto con lo scopo di esplorare nuove regioni dello spazio chimico, che potrebbero contenere interessanti molecole bioattive. Infatti, al giorno d’oggi, solo una porzione molto limitata dello spazio chimico è stata investigata. Oltretutto, tale porzione diventa ancora più ristretta se si considerano solo molecole caratterizzate da attività biologica. In questa tesi sono state considerate due diverse strategie per consentire un’ulteriore esplorazione dello spazio chimico: si tratta della diversity-oriented synthesis (DOS) e di un particolare approccio chemoenzimatico, sviluppato durante sei mesi trascorsi presso l’Università di Warwick (UK), sotto la supervisione della Professoressa Manuela Tosin. Capitolo 1. Il primo capitolo della tesi contiene un’introduzione generale ai principi della diversity-oriented synthesis, che costituirà il tema principale della dissertazione. Successivamente viene presentata una overview dettagliata, riguardante un approccio DOS sviluppato negli ultimi anni nel gruppo Passarella. Tale approccio si basa sull’utilizzo del 2-piperidinetanolo (1) come precursore per ottenere una libreria di derivati piperidinici diversificati. Alla fine del capitolo, viene presentata la progettazione di un’ulteriore espansione di tale libreria, tramite la sintesi dei prodotti riportati in Figura 1 (La figura può essere visionata nella versione dell'abstract riportata nel file della tesi). Capitolo 2. Questo capitolo riguarda la sintesi enantioselettiva di otto prodotti polieterociclici, caratterizzati da tre scaffolds altamente diversificati. La diversificazione strutturale è stata ottenuta a partire da un intermedio comune, sfruttando la diversa reattività dei suoi diastereoisomeri syn e anti, che, posti nelle medesime condizioni di reazione, hanno portato a prodotti strutturalmente diversi. In tal modo, analoghi di alcaloidi naturali sono stati ottenuti. Capitolo 3. In questo capitolo viene presentata la sintesi di una libreria di potenziali inibitori dell’hedgehog signalling pathway. La struttura degli inibitori è stata disegnata sulla base di studi di docking, prendendo ispirazione da una classe di prodotti naturali, i withanolidi. Gli elementi chiave del design sviluppato sono un carbammato biciclico, ottenibile da 1, e un lattone α,β-insaturo. La struttura presenta tre stereocentri e, ad oggi, due su quattro stereoisomeri racemi sono stati sintetizzati. I test biologici hanno rivelato due intermedi attivi, che sono stati sintetizzati anche in versione enantiopura. Inoltre, studi preliminari, volti allo sviluppo di inibitori di seconda generazione, sono attualmente in corso. Capitolo 4. In questo capitolo viene presentata la sinesi di un prodotto naturale, la (-)-anaferina, ottenuta come ulteriore ramificazione del nostro approccio DOS. L’idea è nata prendendo ispirazione dall’intermedio 10, già usato per la sintesi degli inibitori hedgehog. Infatti, il suo alcol omoallilico può essere convertito in un lattame α,β-insaturo (usando una procedura analoga a quella impiegata per la sintesi del primo prodotto presente nel riquadro rosa in Figura 1). Una volta ottenuto il lattame, questo può essere ridotto a piperidina. La successiva ossidazione del ponte 2-idrossipropanico a chetone permette poi di completare la sintesi della (-)-anaferina. Il Capitolo 5 riporta la sintesi di coniugati bivalenti, potenzialmente in grado di interagire con le tubuline in modo sinergico. Gli elementi chiave di tali coniugati sono un composto ibrido, precedentemente sintetizzato nel gruppo Passarella a partire da 1, e la N-10-deacetiltiocolchicina, noto legante di β-tubulina. Il prodotto ibrido contiene invece
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
diversity-oriented synthesis; natural products; hedgehog pathway; tubulins; mutasynthesis
Elenco autori:
E. Bonandi
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