TARGETING PROKINETICIN SYSTEM TO COUNTERACT EXPERIMENTAL CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY.
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2019
Citazione:
TARGETING PROKINETICIN SYSTEM TO COUNTERACT EXPERIMENTAL CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY / G. Moschetti ; tutore: P. Sacerdote ; coordinatore scuola di dottorato: A. L. Catapano. DIPARTIMENTO DI SCIENZE FARMACOLOGICHE E BIOMOLECOLARI, 2019 Dec 11. 32. ciclo, Anno Accademico 2019. [10.13130/moschetti-giorgia_phd2019-12-11].
Abstract:
La neuropatia periferica indotta da chemioterapici (CIPN) rappresenta uno degli effetti collaterali dose-limitante di numerosi agenti antineoplastici comunemente utilizzati in clinica. Il trattamento della CIPN, con i comuni farmaci analgesici è spesso insoddisfacente, pertanto è necessario lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. La patofisiologia della CIPN è molto complessa e non è stata ancora completamente chiarita; è caratterizzata da meccanismi multipatogenici tra cui: danno mitocondriale, stress ossidativo, alterazioni di canali ionici e neuroinfiammazione (Boyette-Davis et al., 2015; Montague e Malcangio 2017). In particolare, è stato dimostrato che le citochine e chemochine pro- ed anti-infiammatorie prodotte da cellule immunitarie, nonché da glia e microglia a livello dei nervi, dei gangli della radice dorsale (DRG) e del midollo spinale sono coinvolte nell’insorgenza e nel mantenimento del dolore neuropatico (Sacerdote et al., 2013). Tra le chemochine, la famiglia delle prochineticine, ha un ruolo importante nell'immunomodulazione, nell'infiammazione, nella nocicezione, nel dolore infiammatorio e in diversi modelli sperimentali di dolore neuropatico come quello indotto da lesione del nervo sciatico (Lattanzi et al., 2015; Guida et al., 2015) o da diabete (Castelli et al., 2016). Sia nell'uomo che nei roditori, la famiglia delle Prochineticine è composta da due proteine, la Prochineticina-1 (PK1) e la Prochineticina-2 (PK2) (Negri et al., 2007), che legano due recettori accoppiati a proteine G, PK-R1 e PK-R2 (Masuda et al., 2002). Le prochineticine ed i loro recettori sono ampiamente distribuiti nel cervello, nel midollo spinale, nei gangli della radice dorsale, nei granulociti, nei macrofagi e nei linfociti. È stato dimostrato che la PK2 è in grado di indurre un profilo pro-infiammatorio nei macrofagi (Martucci et al., 2006), che a sua volta può portare ad una riduzione delle soglie nocicettive in risposta sia a stimoli termici che meccanici (Negri et al., 2006; Giannini et al., 2009; Maftei et al., 2014). E’ stata dimostrata una co-localizzazione dei recettori PK-Rs e TRPV in alcune regioni nervose associate al dolore, ed è stato inoltre evidenziato che se stimolati con la PK2 (in vitro) molti neuroni che esprimono i recettori PK sono in grado di rilasciare mediatori del dolore come CGRP e sostanza P (Vellani et al., 2006). Sulla base di queste considerazioni, il presente progetto ha lo scopo di studiare il ruolo del sistema delle prochineticine in un modello murino di CIPN indotto dalla somministrazione di due diversi agenti chemioterapici comunemente usati in oncologia e correlati allo sviluppo di CIPN: vincristina (VCR), il farmaco più neurotossico tra gli alcaloidi della Vinca e bortezomib (BTZ), il primo inibitore del proteasoma 26s. Questi farmaci, nonostante abbiano meccanismi d’azione diversi sulle cellule tumorali, inducono neurotossicità e conseguente neuropatia attraverso meccanismi molto simili (Flatters et al., 2019; Boyette-Davis et al., 2015). Tutti gli esperimenti sono stati condotti utilizzando topi maschi del ceppo C57BL/6J di 9 settimane di età. Sulla base dei protocolli più comunemente utilizzati in letteratura, la CIPN è stata indotta negli animali attraverso la somministrazione intraperitoneale (i.p.) di bortezomib 0,4 mg/kg, 3 volte a settimana per 4 settimane consecutive (Boehmerle et al., 2014); mentre la vincristina è stata somministrata quotidianamente per 14 giorni consecutivi alla dose di 0,1 mg/kg (i.p.) (Kiguchi et al., 2008). Gli animali controllo sono stati trattati con il veicolo. Poichè l'allodinia è uno dei sintomi più comunemente riscontrati sia nei pazienti che nei modelli sperimentali di CIPN, l'allodinia meccanica e termica sono state monitorate dura
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
pain ; cytokines ; prokineticin
Elenco autori:
G. Moschetti
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