Data di Pubblicazione:
2019
Citazione:
LAMINOPATHIES: PATHOLOGY, CELL MECHANICS ANDENVIRONMENTAL INDUCTION / M.c. Lionetti ; supervisor : C. LA PORTA ; coordinatore: N. SAINO. DIPARTIMENTO DI SCIENZE E POLITICHE AMBIENTALI, 2019 Jan 30. 31. ciclo, Anno Accademico 2018. [10.13130/lionetti-maria-chiara_phd2019-01-30].
Abstract:
La lamina nucleare (NL) è un reticolo di proteine fibrillari che riveste la superficie interna della
membrana nucleare. Essa è principalmente composta da filamenti intermedi di tipo V , chiamati
lamìne, e proteine ausiliari ad esse associate (lamin-associated proteins, LAPs). Nei mammiferi le
lamìne sono codificate da tre geni : LMNA, che codifica per la lamìna A e lamìna C (lamìne di tipo
A), LMNB1 e LMNB2 che codificano rispettivamente per la lamìna B1 e B2 (lamìne di tipo B).
Lamìne e LAPs si associano a formare una matrice tridimensionale densa e dinamica che stabilisce
numerose interazioni, sia stabili che transitorie, con diverse classi di molecole biologiche: DNA,
fattori di trascrizione, proteine strutturali. Tutte queste interazioni sono essenziali per fornire
stabilità strutturale e preservare l’integrità nucleare, per collegare fisicamente e funzionalmente la
lamina nucleare al citoscheletro e per organizzare la cromatina. In questo modo, oltre a svolgere un
ruolo strutturale fondamentale, la lamina nucleare risulta ricoprire ruoli chiave anche nei processi di
meccanotrasduzione del segnale e nella regolazione dell’espressione genica ed epigenetica.
Mutazioni a carico dei geni che codificano per le lamìne nucleari sono associate ad un'ampia ed
etogenea classe di patologie note come laminopatie. Tra queste, una delle più controverse ed
interessanti è la Hutchison-Gillford Progeria Syndrome (HGPS), una malattia genetica rara dovuta a
una mutazione puntiforme nel gene LMNA. Tale mutazione risulta nella produzione di una versione
tronca della lamìna A, mancante di 50 amminoacidi, conosciuta come Progerina. HGPS è
principalmente caratterizzata da alterazioni morfologiche del nucleo e invecchiamento precoce. I
soggetti affetti da Progeria, infatti, fin dai primi anni di vita sviluppano condizioni patologiche
tipiche dell’età senile quali cataratta, diabete e l'osteoporosi pur preservando le normali funzioni
congnitive. Questi pazienti muoiono tipicamente per complicanze cardiovascolari intorno ai 14 anni di
età, in media.
Considerando la sindrome di Hutchinson-Guilford come un esempio estremo di ciò che alterazioni
della lamina nucleare comportano, durante il mio dottorato di ricerca ho investigato diversi aspetti
riguardanti la biologia della lamina nucleare con particolare interesse all'impatto che perturbazioni
strutturali della lamina nucleare possono avere sulle normali funzioni cellulari, la meccanica
cellulare, la regolazione dell'espressione genica e l’ interconnessione esistente tra integrità della
lamina nucleare, processo di invecchiamento e stress ossidativo.
Per ottenere una visione d’insieme del contributo della lamina nucleare sia in condizioni fisiologiche
che patologiche, sono state adottate strategie di ricerca basate su approcci interdisciplinari e
integrativi in grado di tenere conto degli aspetti strutturali, meccanici e molecolari.
Per fa questo, in prima instanza sono state effetuate delle analisi bionformatiche: tutti i dati di
trascrittomica relativi a pazienti HGPS, presenti in database pubblici e in letteratura, sono stati
raccolti e analizzati rispetto a dati equivalenti ottenuti da controlli sani.
Tale analisi ha permesso di delineare profilo di espressione genica tipico di pazienti HGPS e di
individuare i pathways deregolati in presenza della patologia.
È stato inoltre studiato l’impatto che alterazioni della lamina nucleare hanno sulle connessioni
fisiche e funzionali che questa stabilisce sia con elementi nucleari ed extra-nucleari, in un modello
cellulare in cui è possibile indurre sperimentalmente, in modo controllato, l’espressione della forma
mutata di Lamìn A responsabile dell’ HGPS. Tale modello cellulare ricap
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
Laminopathy; cell mechanics; oxidative stress; quantitative biology
Elenco autori:
M.C. Lionetti
Link alla scheda completa: