RECETTORI COLINERGICI NICOTINICI NEURONALI E NON-NEURONALI: ANALISI DEGLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO CRONICO CON NICOTINA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE E PATOLOGICHE

I nAChRs sono largamente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC) e periferico (SNP), dove funzionano come i classici canali ionici attivati da ligando, facilitando l’ingresso di calcio e promuovendo il rilascio di neurotrasmettitori. L’esposizione cronica alla nicotina, agonista che mima l’azione del ligando endogeno acetilcolina e componente additiva presente nel tabacco, determina una serie di adattamenti cellulari, che sono responsabili dell’instaurarsi della dipendenza da fumo di sigaretta e degli effetti neurobiologici e fisiologici ad essa associati. L’eterogeneità funzionale di questa famiglia recettoriale, ha stimolato negli anni interesse per il loro studio e per approfondire gli effetti del trattamento cronico e dell’astinenza da nicotina.
Nella prima parte di questo lavoro, ci siamo focalizzati sugli effetti in vivo dell’esposizione cronica a nicotina. In particolare, abbiamo analizzato gli effetti sul recettore nativo α4β2; tale sottotipo può esistere in due differenti stechiometrie, con due o tre copie della subunità α nel pentamero, che presentano diverse proprietà funzionali e sono differentemente regolate dal trattamento cronico con nicotina.
Gli effetti addittivi della nicotina, sostanza di per se non cancerogena, incentivano il consumo di tabacco, e la presenza nel fumo di sigaretta di sostanze che sono potenti agenti cancerogeni, quali le nitrosamine NNN e NNK e le amine eterocicliche, determinano la comparsa nel DNA di mutazioni, che portano alla trasformazione neoplastica e allo sviluppo di cancro. La correlazione consumo di tabacco-insorgenza di tumore, è particolarmente evidente nel caso del tumore polmonare, dove la nicotina sostiene la crescita tumorale e partecipa alla fase di metastatizzazione, regolando signaling intracellulari che mediano proliferazione cellulare, apoptosi e angiogenesi. La recente scoperta che i nAChRs sono espressi anche in cellule non-neuronali, quali cellule endoteliali, cheratinociti, cellule del sistema immunitario e cellule gliali, ha spinto numerosi gruppi a indagare il ruolo dei nAChRs anche in tessuti extra-neuronali e in condizioni patologiche.
La seconda parte di questo progetto ha avuto lo scopo di determinare quale fosse l’effetto del trattamento con nicotina e con antagonisti nicotinici sulla crescita di cellule di glioma e su colture primarie umane di glioblastoma, poiché rimane ancora da chiarire il ruolo del fumo sull’eziologia dei gliomi.