INVESTIGATION OF THE ROLE OF ALPHA7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS IN INFLAMMATORY DISEASES THROUGH THE DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2015
Citazione:
INVESTIGATION OF THE ROLE OF ALPHA7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS IN INFLAMMATORY DISEASES THROUGH THE DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES / M. Quadri ; tutor: C. Dallanoce ; coordinatore: M. De Amici. DIPARTIMENTO DI SCIENZE FARMACEUTICHE, 2015 Dec 21. 28. ciclo, Anno Accademico 2015. [10.13130/m-quadri_phd2015-12-21].
Abstract:
La ricerca sviluppata con il presente progetto di Dottorato è rivolta all’approfondimento del ruolo del recettore nicotinico alfa7 nella cascata infiammatoria colinergica attraverso la progettazione, la sintesi e la valutazione farmacologica di nuovi derivati eterociclici in grado di interagire e attivare selettivamente questo sottotipo recettoriale. A tale scopo, sono stati progettati nuovi modulatori allosterici positivi (PAMs) o agonisti silenti del recettore nicotinico alfa7. Per ottenere i nuovi PAMs, caratterizzati da migliore potenza e selettività, è stato applicato l’approccio di ibridizzazione molecolare ai due PAMs di tipo I, il 5-idrossindolo (5-HI) e la genisteina. Il nucleo eteroaromatico del 5-HI è stato connesso a un anello benzenico variamente funzionalizzato sfruttando due diversi posizioni di connessione, l’azoto indolico e il carbonio in posizione 2, e sono state pertanto ottenute due serie parallele di composti. Inoltre, l’attivazione del recettore alfa7 è stata studiata attraverso la preparazione di agonisti silenti, in grado di trasmettere il segnale recettoriale con un meccanismo indipendente dall’apertura del canale e dal passaggio della corrente ionica. Con l’intento di chiarire il modello farmacoforico di tali nuovi agonisti alfa7 e di approfondirne il profilo farmacologico, tre serie di derivati sono state progettate e sintetizzate. La prima comprende derivati strutturalmente correlati al diEPP, recentemente emerso come agonista silente del recettore alfa7. Le altre due serie di composti sono state progettate inserendo il nucleo azabiciclico chinuclidinico, legato in forma spirociclica all’anello Delta2-isossazolinico o connesso a un eterociclo 1,2,4-ossadiazolico, per valutare l’importanza del centro basico quale requisito fondamentale nel modello farmacoforico noto. Il profilo farmacologico dei nuovi derivati è stato studiato in saggi elettrofisiologici su oociti di Xenopus che esprimono il recettore umano alfa7. Nella serie dei derivati del 5-idrossindolo, tre composti hanno mostrato un’attività allosterica positiva migliore rispetto al composto di riferimento. L’indagine farmacologica sui potenziali agonisti silenti è tuttora in corso. Attualmente sono disponibili i dati preliminari solo per la serie dei diEPP derivati e quattro composti si sono rivelati caratterizzati da un agonismo silente fino a 46 volte maggiore rispetto al composto parente.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
alpha7 nicotinic receptors; alpha7 nicotinic ligands; positive allosteric modulation; silent agonism; inflammation; electrophysiological assays
Elenco autori:
M. Quadri
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