Data di Pubblicazione:
2013
Citazione:
MOLECULAR BASIS OF THE DEMYELINATING DISEASES / C. Carloni ; tutor: P. Ferrante ; correlatore: S. Delbue ; coordinatore: M. Clerici. DIPARTIMENTO DI FISIOPATOLOGIA MEDICO-CHIRURGICA E DEI TRAPIANTI, 2013 Feb 12. 25. ciclo, Anno Accademico 2012. [10.13130/carloni-camilla_phd2013-02-12].
Abstract:
La sclerosi multipla (SM) è una patologia demielinizzante caratterizzata da neuro-degenerazione progressiva e causata da una risposta autoimmunitaria diretta contro auto-antigeni dell’organismo che si manifesta in soggetti geneticamente predisposti. Le terapie ad oggi disponibili riducono la severità e l’incidenza degli attacchi, così da prevenire le ricadute e prevenire o ritardare la progressione della malattia. Recentemente, in aggiunta alle terapie immunomodulanti basate sulla somministrazione di Interferone-β, Glatimer Acetato o Mitoxantrone, è stato introdotto il farmaco natalizumab (Tysabri, Biogen Idec), un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l’integrina α4β1 (o VLA-4), che agisce impedendo l’adesione e l’extravasazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione e, di conseguenza, previene i sintomi tipici della malattia e l’aggravamento della disabilità nei soggetti affetti dalla forma recidivante-remittente di SM. E’ stata identificata, tuttavia, un’associazione tra trattamento con natalizumab e insorgenza di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML), una patologia opportunistica e demielinizzante della sostanza bianca cerebrale, spesso fatale. Tale patologia è causata dalla riattivazione, in condizioni di immunodepressione, del polyomavirus umano JC (JCV) dal suo stato di latenza, con conseguente infezione litica e distruzione degli oligodendrociti.
Al mese di Ottobre 2012 sono stati riportati 298 casi di PML su 108,300 soggetti affetti da SM e trattati con natalizumab, con un tasso di mortalità del 21.1% (63/298 soggetti con PML sono deceduti). Tre fattori, singolarmente o in combinazione, sono stati associati a distinti livelli di rischio di sviluppare PML: positività agli anticorpi contro JCV, precedente uso di farmaci immunosoppressori e lunga durata del trattamento con natalizumab (> di 24 mesi).
Al fine di comprendere le basi molecolari della demielinizzazione e di identificare possibili fattori di rischio per l’insorgenza di patologie opportunistiche e possibili marker di diagnosi precoce di PML nei soggetti trattati con natalizumab, è stato condotto un ampio studio longitudinale, riguardante tre differenti patologie demielinizzanti: SM, PML e LeucoEncefalopatia Non Determinata (NDLE). Quest’ultima patologia, a eziologia non ancora definita, è caratterizzata da lesioni simili a quelle associate a PML, insorge in soggetti HIV-1 positivi ed è caratterizzata dall’assenza del genoma di JCV e di altri virus neurotropi a livello del liquido cerebro-spinale (CSF).
76 soggetti affetti da SM e trattati con natalizumab o con terapia convenzionale di prima linea (questi ultimi arruolati come controlli), 28 soggetti affetti da PML e 22 affetti da NDLE sono stati arruolati nello studio e campioni biologici di CSF, sangue, siero ed urine sono stati prelevati a diversi momenti della malattia. Il genoma di JCV è stato ricercato in tutti i campioni biologici raccolti tramite Real-Time PCR quantitativa (Q-PCR) e, quando amplificato, è stato sottoposto a caratterizzazione molecolare, al fine di determinare se l’organizzazione genomica virale potesse rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di PML.
I risultati ottenuti hanno mostrato l’assenza del genoma di JCV nel CSF prelevato dai soggetti affetti da NDLE. Al contrario, la carica virale e l’organizzazione molecolare della regione di controllo trascrizionale virale (TCR) amplificata nel CSF dei soggetti affetti da PML sembrano rappresentare importanti fattori di prognosi. Relativamente all’analisi sui soggetti affetti da SM, è emerso un aumento dell’escrezione urinaria di JCV nel gruppo dei pazienti trattati con natalizumab, rispetto al gruppo di controllo (p<0.05). In particolare,
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
multiple sclerosis ; PML ; natalizumab ; JCV-DNA ; anti-JCV antibodies
Elenco autori:
C. Carloni
Link alla scheda completa:
Link al Full Text: