TARGETED DELIVERY OF DIAGNOSTIC AGENTS TO NEOPLASTIC TISSUES: PRECLINICAL DEVELOPMENT OF NANOPARTICLES-BASED SYSTEMS FOR THE INTRAOPERATIVE LABELLING OF TUMOUR SITES
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2022
Citazione:
TARGETED DELIVERY OF DIAGNOSTIC AGENTS TO NEOPLASTIC TISSUES: PRECLINICAL DEVELOPMENT OF NANOPARTICLES-BASED SYSTEMS FOR THE INTRAOPERATIVE LABELLING OF TUMOUR SITES / D. Crescenti ; tutor: P. Ciana ; coordinatore: G. D. Norata. Dipartimento di Scienze della Salute, 2022 Apr 04. 34. ciclo, Anno Accademico 2021.
Abstract:
Nonostante i progressi fatti nel campo delle terapie mediche e chirurgiche, il cancro rappresenta ancora una maggiore causa di morte nel mondo: i pazienti sviluppano spesso resistenza alle terapie antitumorali e recidive a causa della non completa deplezione di tutte le cellule tumorali. Tra le terapie antitumorali, la chirurgia mira alla rimozione completa del tessuto neoplastico, tipicamente asportato insieme ad un margine di tessuto sano non tumorale circostante allo scopo di ridurre il rischio di recidive ed aumentare la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, ad oggi la procedura chirurgica di resezione tumorale manca ancora di uno strumento oggettivo in grado di mappare esattamente, nel contesto intraoperatorio, le porzioni di tessuto interessate dalla crescita neoplastica.
Scopo di questo progetto era quindi lo sviluppo preclinico di uno strumento in grado di definire e circoscrivere in maniera oggettiva l’area tumorale, per guidare i chirurghi in una rimozione intraoperatoria più sicura del tessuto tumorale.
Nello sviluppare questo progetto, ci siamo occupati dello studio di sistemi innovativi di origine naturale per la veicolazione di farmaci, chiamati Vescicole Extracellulari (EV), con i quali veicolare agenti diagnostici in maniera specifica ai siti tumorali, allo scopo di consentire la rilevazione di tumori durante l’operazione chirurgica con maggior sensibilità e precisione. Abbiamo incapsulato dei coloranti fluorescenti all’interno di vescicole extracellulari ottenute da diverse fonti biologiche e caratterizzato la biodistribuzione della fluorescenza veicolata in modelli tumorali murini tramite sistemi di imaging in vivo ed ex vivo. In questo contesto sperimentale abbiamo individuato vescicole extracellulari isolate da pazienti oncologici che
mostrano un tropismo selettivo per i tessuti neoplastici; questo tropismo tumorale risulta conservato tra vescicole extracellulari di origine tumorale ed è indipendente sia dal tipo di tumore che dalla specie di origine delle vescicole. In modelli di xenotrapianto (PDX) abbiamo dimostrato che le vescicole derivate da pazienti sono in grado di riconoscere i corrispondenti tumori umani e veicolare i traccianti fluorescenti all’interno delle cellule tumorali stesse, fornendo così una prova di principio del possibile utilizzo delle vescicole di pazienti in clinica.
Grazie all’utilizzo di tecniche omiche, abbiamo identificato una “firma” proteica caratterizzante le vescicole dei pazienti e delle molecole candidate per spiegare il meccanismo di targeting dei tumori. Da questa firma abbiamo inoltre scoperto un nuovo promettente biomarcatore per la predizione del tumore del colon-retto attraverso la biopsia liquida.
In conclusione, questo lavoro di tesi presenta la scoperta e la caratterizzazione di nanoparticelle patotropiche derivate dal sangue di pazienti oncologici come utili strumenti per la veicolazione selettiva di sostanze attive alle cellule tumorali. Le proprietà biologiche di queste vescicole autologhe e le loro innate abilità di riconoscere i tumori aprono la strada allo sviluppo di nuove strategie per diagnosi e terapie personalizzate in pazienti oncologici, dove le vescicole extracellulari vengono caricate con agenti diagnostici per la rilevazione dei tessuti neoplastici, agenti terapeutici (es. farmaci chemioterapici) per terapie antitumorali mirate o agenti teranostici per diagnosi e terapia combinate.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
Extracellular Vesicles; Tumour Tropism; Autologous Transplantation; Intraoperative Imaging; Biomarkers;
Elenco autori:
D. Crescenti
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