FAMILIAL DYSLIPIDAEMIAS IN ITALY: SPECTRUM OF MUTATIONS, CLINICAL MANIFESTATIONS AND INFLUENCE OF ENVIRONMENTAL FACTORS
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2021
Citazione:
FAMILIAL DYSLIPIDAEMIAS IN ITALY: SPECTRUM OF MUTATIONS, CLINICAL MANIFESTATIONS AND INFLUENCE OF ENVIRONMENTAL FACTORS / M. Gazzotti ; PhD tutor: P. Magni ; PhD co-tutor: M.Casula ; Phd coordinator: G. D. Norata. Università degli Studi di Milano, 2021 Dec 09. 34. ciclo, Anno Accademico 2021.
Abstract:
Le dislipidemie genetiche rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità cardiovascolare, tuttavia rimangono ancora sotto-stimate, sotto-diagnosticate e sotto-trattate nella popolazione generale. Negli ultimi anni, i registri di patologia si sono rivelati un utile strumento sia a livello nazionale che internazionale per affrontare queste problematiche. Il registro italiano delle dislipidemie è stato avviato attraverso lo studio LIPIGEN, il focus di questa tesi di dottorato, e ha iniziato la raccolta dei dati della dislipidemia genetica più frequente, rappresentata dall’ipercolesterolemia familiare (FH).
I principali scopi di questo progetto di tesi sono stati quelli di creare il primo registro italiano di FH, il cui modello possa essere esportato anche alle altre forme di dislipidemie genetiche, e di raccogliere dati real-world della situazione italiana che aiutassero ad identificare e superare eventuali criticità nell’identificazione e gestione della patologia. Da ciò è derivata la seconda parte della tesi, i cui scopi erano quelli di approfondire le discrepanze tra la diagnosi clinica e genetica, implementare la performance degli attuali algoritmi diagnostici disponibili, cercando anche di adattarli a specifiche sottopopolazioni come quella pediatrica.
Sulla base di questi obiettivi, i dati basali sono stati utilizzati per effettuare una completa caratterizzazione di adulti e bambini/adolescenti affetti da FH sia da un punto di vista clinico che genetico, e identificare i punti critici da sviluppare nella seconda parte della tesi. Per indagare il gap tra diagnosi clinica e genetica, è stata approfondita la natura poligenica di FH tra soggetti con diagnosi genetica positiva e negativa di FH. Questo studio ha permesso di confermare il ruolo dei polimorfismi a singolo nucleotide nella modulazione dei livelli di colesterolo LDL (c-LDL) non solo nei soggetti che non presentano una variante causativa di FH ma anche nei soggetti con mutazione monogenica, supportando l’applicazione dello score poligenico nell’implementazione della diagnosi e nella previsione del rischio cardiovascolare futuro.
Inoltre, il rilevamento della presenza di xantoma a livello del tendine di Achille tramite ecografia è stato identificato come un utile marker nella pratica clinica, supportando la sua introduzione negli algoritmi diagnostici per guidare i clinici nell'identificazione di soggetti FH con maggiore burden di c-LDL, che necessitano di essere trattati più precocemente possibile.
Inoltre, sono state indagate le principali differenze dei parametri utilizzati per la diagnosi clinica di FH tra gli adulti e i bambini/adolescenti, confermando la minor prevalenza dei tratti caratteristici di FH in quest’ultimo gruppo a causa dell’esposizione ancora limitata nel tempo ad elevati livelli di c-LDL. Ciò ha permesso di sottolineare l’importanza di stabilire criteri ad hoc per l’identificazione di FH in questa coorte, al fine di migliorare e standardizzare la gestione di FH nella popolazione pediatrica. Infine, sono stati riportati alcuni case report di pazienti affetti da altri disordini genetici, che costituiscono il punto di partenza per permettere l’apertura del registro LIPIGEN anche alle altre forme di dislipidemie genetiche.
In conclusione, lo sviluppo e la conduzione dello studio LIPIGEN hanno permesso di aumentare le conoscenze nell’ambito delle dislipidemie genetiche in Italia, di facilitare l’accesso all’esecuzione e all’interpretazione dei risultati genetici, di promuovere lo screening a cascata nei familiari dei soggetti affetti da FH e di partecipare ad iniziative internazionali per promuovere la gestione di FH a livello mondiale.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
genetic dyslipidaemias; familial hypercholesterolaemia; pathology registers
Elenco autori:
M. Gazzotti
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